Diseases of the Colon & Rectum (《结直肠疾病》)是美国结直肠外科医师协会（ASCRS）官方期刊，在威科集团（Wolters Kluwer）旗下Lippincott平台出版。DC&R是公认的结肠、直肠和肛门疾病研究的权威期刊，出版原创研究、综述、简短通讯等文章。50多年来，DC&R一直是结直肠外科医生和胃肠病学家在此专业领域中交流与传播外科医学知识和信息的首选杂志。

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徐海霞 译，竺平、孙伟鹏 审

病例摘要

患者，女，61岁，有吸烟史。结肠镜筛查发现齿线处有不规则病变，活检提示高级别鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），后转诊至结直肠外科。患者诉肛门少量出血及肠道功能紊乱，但无肛门失禁。既往巴氏涂片检测结果异常，后接受子宫切除术；没有免疫抑制剂治疗史或HIV感染史。麻醉下探查发现肛管内有一2.5cm肿块，活检证实为肛管鳞状细胞癌（anal squamous cell carcinoma，ASCC），p16染色为强阳性。胸腹部、盆腔CT未发现远处转移。她转诊至肿瘤科及放疗科接受同步放化疗（5-FU和丝裂霉素C）。治疗三月后于门诊行肛门镜检查，肛管前侧见疤痕形成，未见肿瘤残留。

临床问题

ASCC发生的危险因素是什么？

ASCC的诊断方法包括哪些？

肛管和肛周肿瘤有哪些治疗选择？

持续性和复发性疾病该如何治疗？

背景

肛管和肛周的鳞状细胞癌较少见，但发病呈上升趋势。据统计，2019年美国肛门癌的新增病例为8300例^1,2。ASCC多见于女性患者，是男性的1.5-2倍；女性的晚期患者比例和因ASCC病死率更高^1-3。约12％肛门癌为腺癌，但其发病率逐渐下降¹。肛门腺癌的治疗与直肠癌的治疗相似，本文不做讨论。大多数（80-95％）的ASCC与HPV感染有关，特别是HPV-16亚型⁴。HPV持续感染可能导致肛门异型增生或肛门癌。

但对治疗肛门异型增生是否可以预防肛门癌，目前尚无定论。

肛门癌包括肛管内或肛周区域（过去称为肛缘）的肿瘤。肛管长约4-5cm，始于直肠远端粘膜，包括肛管移行区（直肠粘膜过渡至肛管鳞状上皮）和齿线，并延伸至肛缘角化皮肤的起始部。肛管癌包括仅靠外部查体不能完全看到的病变。肛周癌包括任何位于肛门周围5cm以内，通过牵拉臀部的外部查体即可看到的病变。距肛门5cm以外的任何病变为皮肤癌。

临床表现和诊断

ASCC患者最常见的症状是疼痛，出血或肛周肿块，有很大一部分患者无明显症状。询问病史时应重点关注ASCC的症状和可能危险因素（表1）、控便情况、良性肛门直肠疾病或盆腔恶性肿瘤的诊疗史以及性接触史。临床评估从仔细检查肛周组织开始，将臀部向两侧牵开，以便对肛周区域进行细致的观察。应行直肠指检（digital rectal exam，DRE），并特别注意任何可触及肿块的位置和侵润深度，对直肠阴道隔和直肠侧壁进行触诊，明确肿块有无固定。肛门镜检查是肛门癌检查的重要组成部分，如果需要可在麻醉下进行。应详细记录任何肿块的位置、大小和特征，并对异常肿块进行活检。当怀疑为肛门癌时，诊断性活检优于切除，以避免因伤口愈合问题而推迟确定性治疗。女性应接受全面的妇科检查以排除阴道受累，包括巴式涂片检测来评估是否同时伴有宫颈病变。所有患者均需检查腹股沟淋巴结，任何可触及的淋巴结肿大均应接受细针穿刺活检术（fine needle aspiration，FNA）。

诊断为ASCC的患者需要进行全血细胞计数、肾功能和肝功能检查以及HIV检测（如果HIV感染状态未知）。新确诊的HIV患者应接受治疗，因为这已被证明可以改善肿瘤预后⁴。疾病分期包括胸腹部和盆腔CT。若CT分期不清楚，可以结合盆腔MRI。这些肿瘤通常在FDG-正电子发射断层扫描（PET）上很明显，可以考虑用于初始分期。肿瘤分级和分期遵循美国癌症联合委员会的格式（表2-3）⁵。

治疗

除了T1N0肛周肿瘤首选手术切除外，肛管和肛周肿瘤的治疗均遵循相同的治疗流程。外科手术不是肛管癌的一线治疗，但可能在挽救治疗中发挥作用。

 T1期肛周肿瘤 

分化良好的T1N0M0肛周肿瘤是唯一可以在保证1cm充分切缘的情况下行单独切除的肿瘤⁶。一些专家会将这种做法扩展到较小的T2期病变，只要能够保证1cm切缘即可。切除不完整时首选行再次切除，或进行放疗（联合或不联合5-FU加丝裂霉素-C化疗）⁶。

 局部病变 

所有肛管肿瘤和有淋巴结侵犯的肛缘肿瘤均被视为局部疾病。自Nigro在1970年代引入放化疗（chemoradiation，CRT）以来，该方法已成为ASCC治疗的主要手段⁷。随着技术的进步，调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）可以提高肿瘤的靶向性并减少周围组织的放射暴露，现在通常在5周时间内给予45-55Gy的照射剂量⁸。对肛门、盆腔和盆腔淋巴结进行照射，经典的方法是联合5-氟尿嘧啶（5-FU）和丝裂霉素-C化疗，也可以考虑使用其他化疗药物⁴。如果盆腔淋巴结为阳性，要进行腹股沟淋巴引流区照射。患者应在治疗后8-12周接受高质量的肛门镜检查以重新评估并确保他们在治疗期间无疾病进展⁴。患者最长可能需要6个月才能达到对CRT的完全应答⁸。如果6个月时未获得明显的完全缓解，应视为疾病持续存在，并挽救性切除病灶⁶。I-II期病变对CRT的反应相当好，3年无病生存率（disease free survival，DFS）分别为90％和70％^8,9。III期病变的治疗结局差异性较大。该组患者的3年DFS约为60％，但IIIC期患者则接近30％^8,10。

许多患者可能会对CRT产生急性或长期的副作用，如骨髓抑制（归因于丝裂霉素C）、肛管直肠炎、会阴皮炎、肛门狭窄和骨盆骨折¹¹。此外，所有计划接受CRT的患者均应在治疗前接受生育咨询。

 挽救治疗 

不幸的是，20-30％的患者对CRT不完全应答或会复发⁹。接受CRT治疗6个月时疾病持续存在的患者，应重新进行影像学分期和腹会阴联合切除术（abdominoperineal resection，APR）^6,8。APR应包括肛周皮肤的局部扩大切除，并考虑行肌皮瓣重建来进行组织覆盖¹²。CRT后 6个月有复发或疾病持续存在迹象的患者，在行APR前需要进行活检来明确诊断。盆腔淋巴结复发的患者，单独行淋巴结清扫术或联合行APR是合适的。复发或持续性ASCC患者接受APR手术的五年总体生存率为24-69％⁶。

转移性疾病 

虽然转移性疾病很少见，但ASCC最有可能转移到肺、肝或盆腔外淋巴结。虽然这些患者需要全身化疗，但可以将对转移部位的切除或放疗做为多学科治疗计划的一部分^4,6。化疗失败的转移性疾病患者可能能从免疫疗法或参加研究试验中获益。

 监测 

患者在治疗后的头三年内复发风险最高⁶。监测包括每3-6个月进行一次DRE和腹股沟淋巴结检查，持续5年；每6-12个月进行肛门镜检查，持续3年⁴。头3年的影像学检查包括每年行包括胸腹部和盆腔的CT检查⁴。接受挽救治疗患者的监测流程同前⁴。

总结

肛门癌很少见，但发病率呈上升趋势。众所周知的危险因素包括HPV感染、肛门鳞状上皮内病变和HIV感染（表1）。诊断需要全面查体和活检证实为鳞状细胞癌，分期应包括对胸腹部和盆腔进行影像学评估，并对任何可疑淋巴结进行活检。治疗方法根据疾病的分布来决定，局部区域首选CRT，转移性疾病首选全身化疗。手术几乎从不作为一线治疗方案（T1期肛周肿瘤除外），但在持续性或复发性疾病的治疗中确实起着重要作用。

 评估和治疗流程 

图 1：肛管癌的诊断和治疗流程图。AIN，肛管高级别上皮内瘤变；♀，女性；Pap，巴氏涂片检查；HIV，人类免疫缺陷病毒；DRE，肛门指检；LN，淋巴结；CT，计算机体层成像；MRI，磁共振成像；PET，正电子发射体层成像；CRT，放化疗；5-FU，5-氟尿嘧啶；RT，放疗；APR，腹会阴联合切除。

肛管癌很少见，但发病率正在增加。这可能会随着HPV疫苗接种率的提高，HPV感染率的降低而改变，HPV感染是大多数肛门癌的病因驱动因素，但这仅是对未来的一种猜测。Gardner和Watson为目前肛门癌的研究和治疗提供了一套出色的流程，我很荣幸能有机会重点介绍一些领域。

麻醉下探查是进行分期的关键，可识别有形成瘘的潜在风险（如侵犯阴道）的患者。局部切除仅适用于位于肛缘数量有限的肿瘤，大部分患者需要局限的诊断性活检和确定性放化疗。PET-CT是进行分期，发现腹股沟区和盆侧壁的局域病变和远处转移的最有用的影像学方法。PET进行重新分期在评估肿瘤对治疗的反应方面具有不可估量的价值。

自Nigro观察到并随后确定了放化疗可以提高获益以来，过去的40年来肛门癌的治疗方法几乎没有变化。IMRT可以降低并发症，但是总体治愈率仍保持在70％左右，随着时间的推移仅有很小的改善。对治疗反应的评估仍具有一定挑战，需要结合EUA、组织学和影像学。PET-CT的代谢反应是治疗反应的有力预测指标，但是，具有完全代谢反应的患者，在3个月的活检中仍可能有肿瘤存在的组织学证据。重要的是保持耐心，并在放疗后6个月重新评估。若6个月时疾病仍然持续存在，应和患者探讨挽救手术。还需考虑无结肠造口存活率。因为即使成功地根除了肿瘤，仍有一部分患者需要行造口术来治疗因肿瘤消退而引起的肛门狭窄或直肠瘘。

持续性或局部复发性疾病需行挽救手术，手术方式根据局部范围来决定。可以用微创方式行腹会阴联合切除术，并开放扩大切除会阴皮肤和盆底，如果腹股沟淋巴结复发，则行腹股沟区的整块清扫。需用肌皮瓣来进行重建，我首选IGAM皮瓣。可能需要盆腔廓清术来进行更广泛的切除，包括盆侧壁切除及重建。盆腔廓清术作为初始的挽救手术可以达到与标准挽救手术相似的结果，五年生存率超过60％。

目前缺乏和转移性肛门癌最佳治疗相关的随机数据。铂类药物加氟嘧啶的组合是最常用的方法，反应率约为35％。基于紫杉醇类的化疗通常作为二线治疗，具有相似的反应率。免疫疗法具有一定潜力，但反应率为15-20％，相关试验目前正在进行中。

肛管癌可被有效治疗，其作为一种罕见癌症，需要进一步研究来提高治疗结果。

继续教育问题角（答案在一楼~）

 目的 

1. Review the presentation and risk factors for anal squamous cell carcinoma

2. Be able to describe the diagnosis, evaluation and staging of anal squamous cell carcinoma

3. Become familiar with the management and treatment options depending on the stage of ASCC

4. Understand the current recommendations for post-CRT surveillance

5. Be aware of the complications and side-effects of CRT

  问题 

1. A 55 year old female has been referred to you following a colonoscopy and biopsy of a 2.5cm mass in the anal canal which shows a moderately differentiated squamous cell carcinoma. Which of the following is the next step in the management of this patient?

(A) Anoscopy, gynecology exam, CT scan abdomen, chest and pelvis

(B) Chemoradiation therapy

(C) Wide local excision

(D) APR with Inguinal Lymphadenectomy.

2. A 45year old man with a history of genital condyloma presents with a history of a mass in the perianal area. A 1.8 CM perianal mass and enlarged palpable Inguinal nodes are found on exam and biopsy of both mass and nodes return as well-differentiated squamous cell carcinoma. According to this article, the next step in the evaluation of this patient is:

(A) Endorectal ultrasound

(B) HIV testing

(C) Wide-local excision

(D) Chemoradiation

3. A 60 year old man presents with a 3cm perianal mass. After complete staging he is found to have a Stage IIA squamous cell carcinoma. He undergoes standard CRT and is in your office for follow-up at 3 months and is found to have a complete response on anoscopy. You recommend:

(A) DRE and inguinal exam every year for 5 years

(B) Anoscopy every 6 months for 3 years

(C) CT chest/abdomen/pelvis every 6 months

(D) Rigid sigmoidoscopy every 6 months for 3 years

4. After 3 years he presents with rectal bleeding and is found to have a recurrent 0.5cm mass. According to this article, which of the following is correct?

(A) Recommend abdominal perineal resection

(B) Recommend wide local excision

(C) Recommend repeat biopsy

(D) Recommend CT chest/abdomen/pelvis

5. A 58 year old woman was diagnosed with stage IIIA(T1N1M0) anal canal SCC. She had CRT and on reevaluation at 3 months and 6 months was found to have persistent residual disease in the anal canal with no nodal disease on imaging. You recommend:

(A) Adjuvant chemotherapy

(B) Anoscopy for another 3 months

(C) Inguinal lymph node dissection and chemotherapy

(D) Salvage APR with extended resection and myocutaneous flap reconstruction

6. A 70 year old man is found to have a bleeding 1cm mass at 3cm distal to the dentate line and biopsy reveals well-differentiated anal SCC. Further work-up and staging reveals Stage I disease. He undergoes wide local excision and is found to have positive margins. What is the next step in the management of this patient?

        (A) Re-excision

        (B) Re-excision and CRT

     (C) Chemotherapy

        (D) Salvage APR

参考文献

1.Shiels MS, Kreimer AR, Coghill AE, Darragh TM, Devesa SS. Anal cancer incidence in the United States, 1977-2011: distinct patterns by histology and behavior. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015;24:1548–1556.

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