我们正处于做药的黄金时代，

PD-(L)1靶点的成功，

使得肿瘤免疫治疗进入史无前例的盛况。

任何理论上的可成药的靶点，

如CD47、

LAG3、

OX40、

TIGIT，

在资本热潮的助推下，

都有大量的Biotech企业在探索。

都在预测PD-(L)1之后下一个引领肿瘤免疫治疗时代的新君究竟是哪一个靶点。

本文汇总介绍下PARP抑制剂相关信息，

以飨读者。

——卵巢癌治疗进展——

女性生殖器肿瘤主要有三大类，

宫颈癌最常见，

其次子宫内膜癌，

卵巢癌位居第三。

三种肿瘤中，

卵巢癌发病率不高，

但死亡率却最高，

严重威胁女性的健康。

2015年，

中国卵巢癌的发病人数达到5.02万人，

并于2019年增长至5.39万人，

2015年至2019年的复合增长率为1.8%。

根据弗诺斯特沙利文报告，

估计卵巢癌的发病人数将继续增长，

到2024年将达到5.81万人，

于2019年至2024年的复合年增长率为1.5%，

及到2030年将达到6.18万人，

于2024年至2030年的复合增长率为1.0%（如图1）。

图1中国卵巢癌发病人数（2015年至2030年（预计））

卵巢癌之所以有较高的死亡率，

主要有两方面原因：第一，

卵巢肿瘤一般位于盆腔深部，

不容易被发现；第二，

早期检测手段有限，

居民健康意识不足，

70%~80%的患者发现时已是晚期。

目前，

卵巢癌发病正呈现年轻化趋势，

对女性健康的威胁也越来越大。

卵巢癌治疗方面，

通过标准的减瘤手术联合铂类为基础的化疗的治疗方案，

虽然大多数卵巢癌晚期患者最初对治疗有响应，

但70%的患者仍会复发，

五年生存率不足40%，

且复发患者较易产生铂类耐药问题。

因此，

临床专家一方面致力于寻找减少卵巢癌复发并可用于维持治疗的方法，

另一方面同时探索铂耐药后的新的治疗手段。

——PARP抑制剂是卵巢癌维持治疗的新选择——

近年来，

PARP抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，

一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，

维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。

对于铂敏感复发的患者，

尤其是存在BRCA基因突变或HRD阳性的患者PARP抑制剂为治疗提供了新路径（详见表1）。

表1 中国相关指南中关于PARP抑制剂用于卵巢癌的维持及治疗方案

—— PARP抑制剂作用机理——

BRCA1/2基因是抑癌基因，

在DNA 损伤修复、

细胞正常生长等方面均具有重要作用。

该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，

引起同源重组缺陷（homologousrecombination deficiency，

 HRD），

即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，

使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（homologousrecombinant repair，

HRR），

最终导致癌变。

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(（PolyADP-ribose Polymerase，

PARP）在DNA单链碱基切除、

修复过程中发挥关键作用。

在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，

PARP抑制剂又阻断单链修复，

从而形成“合成致死”效应，

导致肿瘤细胞死亡（如图2和图3所示）。

图2 PARP作用机制图

来源：《science》

图3 信号通路图

来源：Selleck.cn

近年来，

PARP抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点，

PARP抑制剂经历了3次更新换代，

第3代 PARP 抑制剂以复合物单晶结构为基础，

具有活性高、

选择性好等优点。

多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。

尤其在卵巢癌、

乳腺癌、

前列腺癌等治疗领域显示出颇具前景的疗效。

—— 各种PARP抑制剂产品的适应症分布——

目前，

FDA共批准了四款PARP抑制剂，

分别是奥拉帕利、

卢卡帕利、

尼拉帕利和他拉唑帕利。

其中仅有他拉唑帕利目前获批的是乳腺癌适应症，

其卵巢癌适应症临床试验正在开展，

尚未结束。

其他三款PARP抑制剂的主要获批适应症集中在BRCA突变患者初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后的维持治疗（具体如表2所示）。

国内在研厂家，

恒瑞与君实研发速度最快。

—— PARP抑制剂的剂量和安全性——

虽然他拉唑帕利的临床给药剂量最低（1mg），

但已经非常接近其最大耐受剂量MTD（1.1mg），

有较高的安全性风险。

其他三款PARP抑制剂的RP2D均为百毫克级别，

与MTD有一定距离，

且BRCA突变人群的有效剂量均较低，

具有相对较好的安全预期（如表3所示）。

表3 PARP抑制剂剂量对比

在已公开的数据中，

尼拉帕利的骨髓抑制不良反应最为突出。

最常见的≥3级不良事件为贫血（31％）、

血小板减少（29％）和中性粒细胞减少（13％），

而且在PRIMA研究中有1例患者在接受尼拉帕利治疗9个月后被诊断为骨髓增生异常综合征（MDS），

尤其是尼拉帕利患者更容易出现严重血小板减少，

临床处理会比较棘手。

—— 各种PARP抑制剂的疗效数据——

多数患者都可以从PARP抑制剂的维持治疗中获得PFS延长的获益，

BRCA突变患者具有更高的客观缓解率（如表4所示）。

表4 各PARP抑制剂的临床有效性数据汇总

中国研究进度汇总

通过整理汇总发现:

（1）PARP抑制剂+贝伐珠单抗，

HRD+卵巢癌一线维持治疗，

没有任何企业在中国开展临床。

（2）PARP抑制剂+铂类化疗，

复发性卵巢癌二线治疗，

也没有任何企业在中国开展临床。

（3）PARP抑制剂单药，

铂耐药复发性卵巢癌后线治疗，

早前也没有任何企业在中国开展临床。

基于现有治疗方式的短缺,恒瑞率先在后线开启临床试验,2期临床试验完成，

就优先获批上市了,用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、

输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。

试验设计非常巧妙,紧随其后的是君实生物,也开始在后线开3期试验,同时,在一线单药维持治疗上与恒瑞进行直接竞争。

——PARP抑制其他癌种拓展——

目前，国内PARP抑制剂竞争日显白热化，

恒瑞已经针对氟唑帕利开展了26项临床研究，

涉及小细胞肺癌、

实体瘤、

复发转移三阴乳腺癌、

前列腺癌、

复发性卵巢癌、

晚期胃癌等，

其中4项进入III期临床。

另外，

豪森药业的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利正处于上市申报阶段。

此外，

国内英派药业、

君实生物、

迪诺医药、

青峰药业等的PARP抑制剂也分别进入临床III、

II期。

PARP抑制剂的未来

PARP抑制剂有望成为治疗某些癌症的主力，

而关于PARP超家族其它成员不断积累的新发现可能会促进first-in-class的用于肿瘤和非肿瘤适应证的新候选药物的开发。

PARP抑制剂不仅针对癌症有良好的效果，

对于其他非肿瘤领域，

如危重症、

急性肺损伤、

肺纤维化和急性/慢性神经系统疾病。

PARP抑制剂可治疗多种不同疾病的潜能有望被充分发掘，

为更多患者，

尤其是缺乏有效治疗选择的患者，

带来新的选择

作者：北北7310

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来源：雪球

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