迄今为止，关于肿瘤抗药细胞的生物分子机制的研究仍处于初期阶段，前期的工作主要涉及基因转录层面和细胞信号传导层面。例如长穿插重复元件1（LINE-1）（Cancer Cell 2017 ，32：221），蛋白翻译的调节（Nat Commun 2019，10 :5713）或来自RXR信号驱动的抗药性（Cell，174，1-13，2018）。然而其代谢功能的机制至今还不清楚。

北京时间2020年11月25日凌晨0时，前法国古斯塔夫癌症中心研究员沈慎思博士（现为新加坡-四川联合前沿医学中心、四川大学华西医院胸部肿瘤研究所特聘研究员）和古斯塔夫癌症中心皮肤癌科室主任Caroline Robert博士，以共同通讯作者身份在Cell Reports上以封面文章形式发表了题为“Melanoma persister cells are tolerant to BRAF/MEK inhibitors via ACOX1-mediated fatty acid oxidation ” 的研究论文。

通过单细胞转录基因组的分析发现，BRAFV600E／K突变的黑色素癌抗药细胞下调其胞内无氧糖酵解和乳酸的生成，转而更依赖于脂肪酸氧化降解途径 （fatty acid oxidation）。通过生物信息学和染色体免疫沉淀等方法，作者发现PPARA作为最主要的转录因子，在黑色素癌抗性细胞中特异性的结合并上调脂肪酸氧化和线粒体代谢相关基因的表达。脂肪酸氧化降解在真核生物中可以在两个不同的细胞器进行，包括线粒体和过氧化物酶体（peroxisome）。

为了进一步界定两个细胞器在黑色素癌抗药细胞的主要功能， 作者通过遗传干预手段，分别抑制线粒体脂肪酸氧化限速酶（CPT1A）或过氧化物酶体脂肪酸氧化限速酶（ACOX1），进而发现特异性的干预ACOX1能抑制黑色素癌抗药细胞的代谢功能，提示过氧化物酶体可能是黑色素癌抗药细胞主要脂肪酸降解的细胞器。

通过代谢组学和细胞学分析的方法，作者发现黑色素癌抗药细胞能快速降解胞内脂肪酸生成Acetyl-CoA，从而供于线粒体三羧酸循环代谢功能调节。Knockdown ACOX1能诱导黑色素癌抗药细胞的死亡并在体外抑制耐药克隆的形成。

作者发现用于治疗精神分裂症的药物Thioridazine能有效抑制过氧化物酶体脂肪酸氧化。当在体外和体内联合使用Thioridazine和Vemurafenib+Cobimetinib （黑色素癌靶向药物），该治疗方案能大大延长黑色素癌靶向药物的有效性。

为进一步证实该发现的临床意义，作者跟踪收集了14位黑色素病人在BRAF靶向治疗前后的肿瘤标本，并发现当PPARA表达在治疗前升高或在治疗中升高都会造成肿瘤复发几率升高，提示该项发现对黑色素癌的临床治疗具有重要的指导意义。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108421