课题结题报告之一：研究思路

起源于2004年5-8 月，出台浙江省及卫生部《抗菌药物临床合理应用指导方案（试行）（原则）【1】，医院药师介入临床抗菌药物管理。自此开始，学习和应用药动学药效学（PKPD）理论，台一医药事委员会，药讯，2007年1 期刊载【抗菌药物】专栏【2】，学习和报道（中国医学论坛报）各期抗生素专家新理论、新进展 ：

《呼吸感染领域专家联合倡议“优化抗菌治疗”》（中国医学论坛报，2006，12，21，（2版））；

《优化抗菌治疗，推动医学进步》中国医学论坛报，2006，12，28，（B16版），解放军总医院刘又宁教授、复旦大学呼吸病研究所所长何礼贤教授等的报告；2006，9，22，中华医学会第七次全国呼吸病学术会议，

《呼吸道感染初始经验治疗的思考与策略》（中国医学论坛报，2006，10，26，（36-37版），刘又宁等多位专家报告；

《优化抗生素治疗---抗生素合理应用原则的延伸和发展》（摘要）。作者，何礼贤，（中国医学论坛报，2007，1，11，（B8版）。

本课题组开始接受“优化抗生素治疗”理念，其核心思想：提高初始经验性治疗成功率。不断学习和应用（PKPD）理论，并持续反复实践和总结。

药讯自2007年1 期开始，每期坚持编辑【抗菌药物】专栏，记录抗感染领域新进展和临床实践体会小结。

附件：

药     讯

（总69期）

台州市第一人民医院药事委员会

2007年第1期

【抗菌药物】

呼吸感染领域专家联合倡议“优化抗菌治疗” ------（1）

优化抗菌治疗，推动医学进步 --------------------------（1）

呼吸道感染初始经验治疗的思考与策略 -------------（3）

优化抗生素治疗---抗生素合理应用原则的延伸和发展--（5）

碳青霉烯与新治疗方案 ---------------------------------（6）

依替米星联用其他抗菌药对老年重症肺炎患者肾功能影响（8）

多重耐药菌感染预测因素及治疗选择 ---------------（8）

【药物与临床】

短评---专科用药经典方法—配伍禁忌—听谁的？----（9）

疼痛的规范化处理---癌痛阶梯治疗新方案---- ------（10）

如何面对难治性癌性疼痛 ------------------------------（12）

药物性腹泻的发生机理及防治 - -----------------------（13）

口服补液盐不能用热开水冲泡 ------------------------（14）

 国产和进口两种盐酸二甲双胍片体外指标有差异（14）

乳癖消与三苯氧胺治疗乳腺增生症的药物经济学分析（15）

利多卡因封闭星状神经节治疗突发性耳聋-----------------（15）

 依达拉奉促进大鼠脊髓损伤神经功能恢复作用研究---（15）

【安全用药】

静滴泰能致四肢驰缓性瘫痪1例--------------------（17）

去甲万古霉素致周围神经病1例--------------------（17）

左氧氟沙星可导致血糖和肝功能异常--------------（17）

【药事管理】

卫生部发布《处方管理办法》 ---------------------（17）

《药品流通监督管理办法》出台--------------------（18）

【新药介绍】

本院近期新药简介--------------------------------------（19）

（以下药讯正文）

【抗菌药物】

编者按：近期连续见报，国际上提出优化抗菌治疗方案，核心思想是“提高感染性疾病的初始治疗成功率、缩短抗感染治疗疗程和减少耐药发生”。临床医生接受这一新理念是必要的。但该理念与现行的医保报销的传统升阶梯治疗理念存在一定冲突，应通过一定的渠道和他们沟通、讨论，以求取得共识。

呼吸感染领域专家联合倡议“优化抗菌治疗”

“优化抗菌治疗”新理念的核心思想是，提高呼吸感染初始治疗的成功率、缩短抗生素治疗疗程以及减少耐药的发生。与会专家呼吁广大临床医师，以推广“优化抗菌治疗”为已任，不断更新呼吸道感染治疗相关知识并加强实践，以高度的社会责任感，带头发挥重要作用，成为“优化抗菌治疗”的实践者和倡导者，为全社会作出应有贡献。

------中国医学论坛报，2006，12，21，（2版）

优化抗菌治疗，推动医学进步

中国医学论坛报，2006，12，28，（B16版）分别报道以“优化抗菌治疗，推动医学进步”为题的新闻沟通会概况和中华医学会呼吸病学分会感染学组、中国呼吸道感染优化治疗协作组（CROTC）全国抗菌治疗学术年会会议纪要的报道。

新闻沟通会概况：

此次会议于2006年12月8日和9日分别在北京和厦门召开，解放军总医院刘又宁教授首先介绍“抗感染药物使用现状及问题”，并就医学界及其他行业过度广泛应用抗感染药物、适应证掌握过宽、过分依赖注射剂、使用频率高、疗程长及耐药等问题进行了阐述。他指出，目前抗感染治疗正面临如何提高疗效及如何减少耐药发生等问题。

复旦大学呼吸病研究所所长何礼贤教授就“优化治疗的概念和临床意义”和媒体进行沟通。优化抗菌治疗的核心思想是：“提高感染性疾病的初始治疗成功率、缩短抗感染治疗疗程和减少耐药发生”。提高初始治疗成功率的前提是进行正确诊断，充分评估宿主因素及致病病原体，尽可能选择正确的初始抗感染治疗方案；缩短治疗疗程是指在保证临床疗效的情况下，尽量缩短疗程，减少耐药发生。目前，随着对抗感染药物新认识的出现，防突变浓度（MPC）逐渐成为选择新抗菌药物的一项新指标。1998年至2004年，加拿大研究者对氟喹诺酮类耐药的肺炎链球菌的监测数据显示，肺炎链球菌菌株对氟喹诺酮类的耐药率随着MPC特性优越的新喹诺酮（尤其是莫西沙星）的广泛应用，2002年以后出现显著下降。

新闻沟通会上，CROTC向广大临床医师发出“优化抗菌治疗，推动医学进步”的倡议。中国医学论坛报社、中华结核和呼吸杂志社、中华医学杂志社及中国实用内科杂志社等15家专业媒体与专家们就“CROTC今后将为优化抗菌治疗开展的工作”等内容进行了沟通与探讨。

会议纪要

会议由刘又宁教授主持，9位感染领域专家分别就临床微生物学及药理学、呼吸道感染分型特点和初始治疗经验的思考等专题与参会医师交换意见。

北京协和医院王辉教授，介绍2003---2004年我国社区获得性肺炎（CAP）流调、2004—2005年早发医院获得性肺炎流调及2005—2006年呼吸道病原菌耐药监测结果。

   北京大学肖永红教授就MPC做进一步介绍，不同药物对细菌耐药诱导作用是不同的。MPC一般是最小抑菌浓度（MIC）的4～8倍，MIC与MPC之间的浓度范围被称为耐药选择窗（MSW），MSW越宽，细菌越易耐药。研究表明，常用喹诺酮的MPC不同，MSW也较大差异，如MPC₉₀从低到高依次为莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星。莫西沙星在临床治疗中能有效关闭MSW，使致病菌产生耐药的变异率在以上药物中最小。

广东市一院曾军教授介绍老年肺炎合并吞咽障碍的诊治。

中国医大附一院康健教授介绍急性加重期慢阻肺抗菌治疗策略及MOSIAIC研究。

复旦大学附属华东医院瞿介明教授介绍早发性HAP（早发医院内获得性肺炎）的诊断和治疗。

华中科技大附属协和医院张劲农教授介绍：吸入性肺炎在老年或卒中、吞咽困难等疾病患者初始治疗经验。

南京军区南京总医院施毅教授介绍近年CAP（社区获得性肺炎）病原谱中，嗜肺军团菌的抗菌治疗。

北京大学第一医院急诊科陈旭岩教授介绍急诊经验性抗感染治疗。

德国Hampel博士介绍即将完成的随机、双盲、安慰剂对照研究----PULSE。探讨预防性应有用莫西沙星脉冲疗法是否可减少急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）反复发作且不引起耐药。研究结果将于2007年中期公布。

此次会议详细信息，请浏览CROTC网站（www.crotc.org）

呼吸道感染初始经验治疗的思考与策略

2006，9，22，中华医学会第七次全国呼吸病学术会议召开，1600多名呼吸科专家参加会议，就当前国内呼吸界的热点问题进行深入讨论。（摘要）

刘又宁教授对此次会议作了总结，他指出，使用廉价、低效的抗菌药物并不具有一定良好的药物经济学特性，可能会导致复诊次数增加，并增加诊疗费用，而成功选择合适的初始治疗抗生素可减少上述费用。莫西沙星对G⁺、非典型致病菌和厌氧菌及耐青霉素、耐大环内酯类、耐头孢类的肺炎链球菌都有较高的活性。国际指南（IDSA、ATS、CIDS/CTS）及国内指南均一致推荐莫西沙星作为CAP及早发HAP的初始一线治疗药物，可有效减少AECOPD（急性加重期慢性阻塞性肺疾病）发病次数，延长缓解期间，改善肺功能并能缩短住院时间，其良好的PK/PD特性使莫西沙更少引起或延缓细菌耐药的产生。对吸入性肺炎和肺脓肿，莫西沙星单用治疗即可覆盖混合感染主要致病菌，尤其合并厌氧菌感染的患者比其他抗生素具更大的优势。因此，莫西沙星的应用对提高呼吸道感染的初始经验治疗的成功率有重要作用。

一、  北京协和医院王辉作《重视中国呼吸道感染病原学和耐药现状提高初始经验治疗成功率》报告，

报告总结2003，12～2004，11在国内7大城市社区获得性肺炎病原学调研，结果表明：肺炎支原体占首位(20.66%)，其次肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、肺炎衣原体、嗜肺军团菌。常用药物敏感性研究，青霉素不敏感率20.3%，头孢克洛27.5%，同时发现，对青霉素耐药菌株，对头孢克洛同样不敏感。阿奇霉素耐药率高达75.4%。相反，新喹诺酮类对肺炎链球菌表现稳定高活性，尤其莫西沙星敏感率最高。

厌氧菌研究现状：吸入性肺炎和肺脓肿的病原菌主要是厌氧菌（60%--80%），喹诺酮类抗菌药对厌氧菌的抗菌活性研究显示，莫西沙星对几乎所有的厌氧菌的抗菌活性均较其他喹诺酮类药物高。厌氧菌对克林霉素、甲硝唑的耐药状况日益严重，一项调研显示，甲硝唑和头孢类对厌氧菌的耐药率都达30%（14/40），但莫西沙星只有7%（3/40），且包括草绿色链球菌在内的G⁺菌对莫西沙星也很少耐药。

抗生素与产生耐药的关系：DMID研究结果显示：左氧氟沙星长期使用与肺炎链球菌耐药性密切相关，而其他喹诺酮类药物与耐药性的产生关系不大。另一项研究亦表明，对左氧氟沙星仍表现中度敏感的菌株多数已发生一步（63%）或两步变异（38%）。莫西沙星可以抑制两种拓扑异构酶（Ⅱ和Ⅳ），因此耐药发展缓慢。对青霉素类、头孢类、氨基糖苷类、大环内酯类和四环素类的耐药机制不会影响莫西沙星的疗效。活性低的喹诺酮类药物在细菌单次突变后即可耐药，而莫西沙星可同时杀死亲体及单一突变子，故可有效预防和防止耐药产生。在目前 肺炎链球菌耐药日益严重、非典型病原菌和混合感染普遍的情况下，莫西沙星为临床医师提供了更加合理、有效的抗菌新选择。

二、重视呼吸道抗感染初始经验治疗策略（中国医科大学呼吸疾病研究所，康健）

临床“肺炎”始终面临诊断和治疗两方面问题，到位治疗方案可以缩短疗程，提高治疗成功率，减少经验性治疗时间，并可有效预防细菌耐药的产生；而不到位的治疗方案不但会对治疗带来困难，还会因抗生素的不合理使用导致细菌耐药的产生，从而给治疗带来更多困难。因此，重视初始经验治疗的决策是解决以上问题的关健。

1、 面对病原菌不明肺部感染患者，需以几方面思考。

（1） 病原学分布-----选取可充分覆盖病原体的抗生素。莫西沙星可作为一线用药。

（2）改善临床症状的速度----尽快确定诊断和治疗方向。细菌学检测阳性率高，需要一定时间，因此临床诊断成为不可替代地位，患者临床症状（如发热、咳嗽、咳痰等）迅速改善对判断感染性疾病临床诊断的正确性及抗感染治疗的方向非常重要。莫西沙星可迅速杀灭细菌、控制临床症状的特性，对及时正确判断和成功治疗呼吸道感染疾病具有不可忽视的价值。

（3）遵循指南要求，2005年美国胸科学会（ATS）指南中，莫西沙星推荐为社区获得性肺炎（CAP）、早发医院内获得性肺炎（HAP）初始经验治疗一线用药

2、 各指南就新喹诺酮类药治疗CAP患者的建议---莫西沙星推荐为一线经验性用药

CAP患者无论近期是否应用过抗生素，是否患有心、肺等基础疾病，各指南都推荐将莫西沙星用作一线抗菌药物（表5略）。HAP的病原菌是随住院时间的延长而发生变化的。入院初1～3天内，以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主；入院5天内以甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）为主要致病菌，入院7～10天后逐渐过渡到以肠杆菌属、肺克菌、绿脓杆菌、不动杆菌为主。早期HAP可能致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MSSA等。在住院早期选用莫西沙星等喹诺酮类可迅速控制症状，切断患者进一步继发感染途径，减少耐药产生，因此莫西沙星2005年ATS推荐为HAP的一线初始经验性治疗药物。

3、 急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）：

AECOPD频繁发作不但损伤肺功能，还造成治疗失败率增加，MOSAIC研究，是一项多国、多中心、前瞻性、随机、双盲对照研究，比效了莫西沙星与多种国际常规抗菌治疗方案的短期疗效及长期预后，是迄今为止治疗AECOPD最有影响力的一项试验。结果显示，莫西沙星期5天临床治愈率显著优于7天常规治疗方案，提高了初始治疗成功率，显著延长AECOPD发作间期，从而有效减少复发。

防突变浓度（MPC）是近期国际上对“浓度依赖性药物有效防止细菌耐药”研究方向。MPC是指抑制细菌突变所需的最低抗菌药物浓度。MPC可用于评价抗菌药物的抗菌活性、反映药物抑制耐药突变菌株的选择能力。T＞MPC是反映药物抑制耐药的重要指标，T＞MPC越长，预防越有效，而且不同于左氧氟沙星，莫西沙星血清浓度高于MPC₉₀的持续时间（T＞MPC）可长达18小时。因此，莫西沙星可有效避免临床上耐药的产生，为长期有效治疗带来更大价值。

4、 吸入性肺炎

吸入性肺炎在CAP中占15%～23%，多发老年合并神经系统后遗症患者，多为混合感染（G⁺菌、G^-杆菌和厌氧菌等），超级初始经验治疗尤其应覆盖厌氧菌，莫西沙星可全面覆盖G⁺菌及非典型病原体，抗菌活性强，是目前唯一可单药治疗合并厌氧菌感染的吸入性肺炎的喹诺酮类药物。

-------摘录自中国医学论坛报，2006，10，26，（36-37版）

优化抗生素治疗---抗生素合理应用原则的延伸和发展（摘要）

复旦大学附属中山医院、复旦大学呼吸病研究所 何礼贤

一、新药开发总是滞后于耐药的发展

我国抗生素应用混乱和滥用现象十分严重，原因涉及教育、管理和政策法规等许多方面的缺陷和失误。新药开发总是滞后于耐药的增加，新药开发难度加大，投入和风险增加，使抗生素开发步伐明显放慢。另一方面，感染性疾病依然是重要的健康威胁。开发抗生素“远水难救近火”。

二、优化抗生素治疗：2RDM原则

优化抗菌治疗需要强调的不仅是选用适宜药物，而且是优选药物，根据药动学/药效学（PK/PD）原理，优化给药方案。其目标除改善疗效外，还要求防止和减少耐药以及节约费用，可概括为2RDM：Rihght patient(有指征的病人)，Rihght antibotic（合适的抗生素），Dose（适当而足够的剂量和给药次数），Duration（合适的疗程），Maximal outcom（尽可能好的疗效），Minimal resistance（尽可能低的耐药）。

优化抗生素治疗的重要理论依据是抗生素药动学/药效学（PK/PD）研究成果。意大利研究显示：按PK/PD调整方案组和未按PK/PD用药组失败率分别为17.5%和31.9%，病死率分别为4.9%和10.1%，平均住院时间分别为11天和16天。

三、优化抗生素治疗：到位而不能越位

优化抗生素治疗的关健核心思想是，提高初始经验性治疗成功率。要点包括：（1）正确诊断和病原体估计；（2）充分评估宿主因素；（3）参考指南和当地耐药情况和通晓抗生素基础知识的基础上选药和制定方案。重点要求是恰当和足够。所谓“能简单不高档、能窄谱不广谱，能口服不注射”提法对防止滥用有一定积极意义，但作为原则是不全面。我们提倡“到位而不越位”。

优化抗生素治疗在实践上需要可以操作的措施和办法，目前提出若干策略，如转位治疗、循环治疗、抗生素干预、降阶梯治疗以及短程治疗等。转位治疗、降阶梯治疗已有较高级别循证医学证据，完全可以临床推广。循环治疗和抗生素干预策略尚有争议。需进一步研究。近年令人嘱目的是短程治疗策略，已有研究表明，呼吸（系统）喹诺酮类治疗慢阻肺急性加重（AECOPD）3～5天疗程和社区获得生肺炎5天疗程与标准7～10天疗程一样有效，而暴露抗生素的时间宿短，有助减少耐药。欧洲多中心研究表明，只要除外绿脓杆菌等发酵菌感染，呼吸机相关性肺炎8天与15 天疗程疗效相当，病死率分别为18.8%和17.2%，复发率28.9%和26.0%，而8天疗程组的无抗生素天数多于15天疗程组（13.1天对8.7天，P＜0.01），而后发现耐药G^—菌感染频率显著减少（42.2%对62.0%，p=0.04）。短程治疗与标准化疗一样有效，更重要的是减少耐药菌的出现，无须担心疗程不适导致复发。

-----摘录自中国医学论坛报，2007，2，15，（B1版转B2版）

碳青霉烯与新治疗方案，

编者按：在2006年12月住友制药举办的专家研讨会上，来自英国的Robert G Masterton教授应邀进行了题为“碳青霉烯与新治疗方案”的报告，指出：

● 在当前严峻的细菌耐药形势下，传统的升阶梯治疗方案显得越来越不恰当，初始治疗不适当将明显增加感染者在ICU或医院的住院时间，增加死亡率。

● 针对细菌耐药的新治疗方案强调初始治疗选择广谱且耐药率低的抗生素，碳青霉烯类药物尤其是美罗培南以其广谱而优异的抗菌活性、良好的细菌敏感性以及花费少等特点，在新治疗方案中占有重要地位。

● 同为碳青霉烯类药物，与亚胺培南相比，美罗培南疗效更确切，不易被诱导耐药，安全性好，且毒副作用小，是初始治疗经验性治疗的理想选择。

报告摘要：

一、细菌耐药情况及经验性治疗方案

1、 严峻的耐药形势

2、 传统的治疗策略的弊端促使新治疗方案出现：近10年来，学术界通过研究和实践，总结并制定出新抗生素治疗方案：（1）尽早使用恰当的抗生素：（2）依据当地细菌学监测结果，初始治疗使用广谱、敏感性高的抗生素；（3）选择最佳的抗生素给药剂量和方法；（4）根据微生物检测结果及时进行降阶梯治疗；（5）疗程适当，及早停药。

二、新治疗方案中降阶梯治疗的临床意义

降阶梯治疗策略于2001年提出，该策略最大限度地平衡高危患者的初始有效抗生素治疗，同时避免了滥用抗生素带来的细菌耐药问题。

1、 使用碳青霉烯类药物最易做到降阶梯治疗。初始治疗使用碳青霉素烯类药物接受降阶梯治疗可能性大，而初始治疗使用喹诺酮类药物，有可能要升阶梯治疗。

2、 降阶梯治疗的时机：医生可以把以下指标把握降阶梯治疗时机：抗生素起始治疗3天，细菌培养转阴，患者没有明显全身炎症反应综合征、血象和体温都明显改善。但临床非发酵菌感染及晚发性肺炎往往无法进行降阶梯治疗。约50%的ICU病菌无法进行降阶梯治疗 。

三、碳青霉素烯类在新治疗方案中的地位。不仅广谱，且有良好的药代学和药动学特点，不受ESBL和头孢菌素酶(Amp)，是经验性用药恰当的初始选择。

四、美平与亚胺培南是否相同？

1、 美平对G^-更具活性；难治性绿脓杆菌活性显示：用药剂量相同下，美平治疗成功高于亚胺培南。

2、 亚胺培南是导致铜绿假单胞菌耐药的强诱导剂；亚胺培南诱导绿脓杆菌耐药，90%是由于D2通道缺失。对亚胺培南，D2通道缺失会导致完全耐药，而美平部分耐药，它还有其他通道。

3、厄他培南诱导耐药，对亚胺培南的影响大于美平。厄他培南产生耐药危险最大，其耐药易诱导亚胺培南，对美平诱导作用相对较弱。亚胺培南耐药会诱导美平耐药加重，而美平耐药发生速度较亚胺培南慢，程度也较轻。美平剂量增至6g，安全性好，作为降阶梯治疗首选药物恰当。

五、OPTAMA为经验性治疗选择合适抗生素提供更有利的依据

OPTAMA研究得出的美平治疗成功概率与药敏一致，但哌拉西林/他唑巴坦的体外药敏和体内疗效相差很大，这可能是临床中使用药敏试验敏感的抗生素，但实际疗效不佳的原因。

美平对几乎100%的肠杆菌科细菌的MIC≤1g/ml，抗菌活性非常强，无需延长点滴时间。而难治性铜绿假单胞菌和不动杆菌，可以既提高剂量又延长点滴时间来克服，保证更高的治疗成功率。因此，推荐美平使用剂量为1～2g/次，q8h或q6h。

-----中国医学论坛报，2007，1，11，（B8版）

依替米星联用其他抗菌药对老年重症肺炎患者肾功能影响，

摘要 目的：调查依替米星联用其他抗菌药对老年重症肺炎患者肾功能的影响。方法：对47例依替米星联用其他抗菌药对老年重症肺炎患者进行回顾性分析。47例老年患者中，32例为60～79岁，15例＞80岁，观察患者治疗前后血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）及尿蛋白变化情况，计算内生肌酐（Ccr）。结果 47例患者在依替米星治疗前Scr、BUN、Ccr均高达106±26.5μmol/L、6.3±2.9mmol/L、44±14ml/min；用药一周后Scr、BUN均值分别下降为97±17.7μmol/L和5.4±2.6mmol/L，Ccr均值升高为46±13ml/min。但治疗前后的这些数据差异无统计学意义（P＜0.05）。患者的尿蛋白明显下降（P＜0.01）。结论：依替米星联用其他抗菌药对老年重症肺炎患者未见明显肾毒性，是一种较安全的疗法。

讨论指出，尿蛋白下降显著，分析此现象的原因可能是，重症肺炎老年人的肾脏较成年人的肾脏更容易受到重症感染而恶化。本文47例患者首选依替米星的联合治疗，减轻或消除了感染对肾脏的损害，间接起到对肾脏的保护作用。有报告认为老年人急性肾功能不全病因以继发因素为主（占75%），其中以各种感染为最多（85%）

（作者，首都医科大学宣武医院急诊科）李亚林等

--------选录《药物物不良反应》杂志，2006，6，P428；

多重耐药菌感染预测因素及治疗选择

一、哪些人具备G-耐药菌感染的危险因素

预测标准1：与护理相关的G^-棒状菌感染，往往是耐药肠杆菌感染引发，除非进行过有创性操作，否则发酵菌引发感染的可能性不大。使用喹诺酮与氟喹诺酮耐药的发生关系密切。

预测标准2：在使用某种抗生素后发生感染，提示有可能对这种药物产生耐药，并且对所有联合选择药物发生耐药的可能性也有所增加。

如果患者与医疗卫生单位没有接触过，没有近期抗生素治疗史，且较年轻几乎没有合并症，就不必怀疑病原菌耐药。如果患者曾经与医疗卫生机构（如近期住院等）有过接触但没有接受有创操作，或者近期有接受抗生素治疗史，应该考虑是否存在耐药的肠杆菌（但不包括非发酵菌/非假单胞菌）。如果患者在医院或ICU住了很长时间（如＞5天）和（或）有创操作后发生感染，或患者患有特殊的合并症以至感染假单胞菌的风险增大，应该怀疑是否存在假单胞菌感染。

二、多重耐药和应用碳青霉烯类的新时代

对于可疑产ESBL菌感染，碳青霉烯类是经验治疗最值得信赖的药物，同时疗效也优于其他类型药物。

三、厄他培南有别于其他青霉烯类的药理特性

  第1类（厄他培南）抗菌谱覆盖G⁺、G^-菌和厌氧菌，但对非发酵菌的G^-杆菌的抗菌活性低。药理作用与其他碳青霉烯类完全不同，其苯甲酸酯结构改变了整个分子电荷，使其与血浆蛋白高度结合，从而减缓药物清除，半衰期延长，同时选择性抗肠杆菌，而对非发酵G^-菌没有活性。

  第2类（亚安培南、美罗培南）对绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌有抗菌活性。

  第3类（尚未上市）对耐甲氧西林金葡菌有抗菌活性。

四、给药期间，厄他培南对敏感菌的血浆药物水平超过MIC₉₀

五、厄他培南治疗后获得亚胺培南耐药的假单胞菌非常罕见

六、总结：

G^-菌对住院患者常用的抗生素易产生耐药，且往往多重耐药，这要求做到个体化治疗。碳青霉烯是一类重要的治疗多重耐G^-菌的药物，对不怀疑有多重耐药菌感染的患者要慎用。厄他培南适用于治疗确诊的或疑似超广谱头孢菌素类药物耐药的肠杆菌感染，但不用于非发酵菌感染患者，厄他培南还适用于目标治疗，以治疗产ESBL菌感染为主。亚胺培南和美罗培南则适用于确诊或疑似假单胞菌感染和不动杆菌感染患者的治疗。

（作者：美国哈佛医学院、以色列Tel Aviv医学中心、Yehuda Carmeli）

------中国医学论坛报，2006，12，14，（8版）

按：

自认识张永信教授【1】，药讯，2004年3 期至2005年3 期-转张永信教授-《抗药物 临床应用问答》（1）--(5)；2007年2 期，编辑张永信教授《抗菌药物新品种评价》。

（见：【1】历史的回忆：认识张永信教授。https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/43630542

2020-11-25

药    讯

                              2007年2 期（总70期）

【抗菌药物】

抗菌药物新品种临床评价……………………………（1）

细菌耐药防突变浓度与抗菌药的合理应用…………（5）

重症肺炎的抗生素降阶梯治疗策略和国内的临床实践… （6）

【药物与临床】

多种抗菌药连续使用致白细胞减少症……… （8）

心血管疾病的时间节律与时辰给药……………（9）

肿瘤的生物治疗与分子靶向治疗………………（10）

雷洛昔芬的安全性评价………………………… （11）

赖氨酸阿斯匹林对庆大霉素耳毒性的保护作用（12）

药物热的临床分析…………………………… （12）

【安全用药】

美国2005年版《妊娠期和哺乳期用药》第七版 有关阿莫西林、克拉维酸钾内容原版（译文）…（12）

阿莫西林致全身剥脱性皮炎1例……………… （12）

华佗再造丸致腹痛1例……………………………（14）

盐酸利多卡因局部麻醉致高热抽搐………………（14）

    感冒咳嗽药所含伪麻黄碱对小儿是否安全？… （14）

维库溴铵静脉推注致过敏性休克…………………（15）

硫罗普宁（凯西莱）临床安全使用注意事项………（15）

阿奇霉素致儿童听力损害1例……………………（16）

硫罗普宁（凯西莱）临床安全使用注意事项……（16）

【药事管理】美国批准哌甲酯透皮贴片在用于多动障碍………（17）

                     一些用了几千年的中药不一定就安全……………（17）

正文：

【抗菌药物】      抗菌药物新品种临床评价

张永信

一、            β－内酰胺类

1、青霉素类

1，1，阿洛西林、美洛西林、替卡西林—与-哌拉西林

无论抗菌谱还是抗菌作用，阿洛西林、美洛西林、替卡西林等广谱青霉素均与哌拉西林相仿，对革兰阴性(G－)杆菌的抗菌作用虽明显优于羧苄西林，但稍次于哌拉西林。主要用于各种G－菌及肠球菌所致感染，与氨基糖苷类药物联用更适宜于严重感染和混合感染者的治疗。该类药物能透过炎症脑膜。

总体而言，目前哌拉西林仍是该类药物中较好的品种，加上价廉，其后上市的几个品种的使用量很难超过哌拉西林。

2、头孢菌素类

2，1，口服的头孢菌素类

主要为第三代头孢。该类药物抗菌谱广，对肠杆菌科细菌及呼吸道感染常见致病菌的作用强，但对绿脓杆菌、不动杆菌属等G－菌和葡萄球菌属、肠球菌属等革兰阳性(G＋)菌，大多几无抗菌活性。同时，该类药物对β-内酰胺酶较稳定。目前尚未见平行比较研究的完整资料报道何种特性最优，但目前已经明确，头孢地尼对葡萄球菌，以及头孢克肟对多数G－菌的作用较强，头孢布烯的生物利用度与血药浓度较高。临床上推荐用于静脉用第三代头孢菌素类药物起效后改口服维持治疗的序贯疗法。现有制剂如头孢特仑酯、头孢妥仑酯为薄膜包衣制剂，而头孢地尼有颗粒剂便于服用，更适用于儿童。

2，2，注射用头孢菌素

国内近年也有新品种头孢尼西(cefonicid)属第二代头孢菌素，与头孢孟多相似。

头孢匹胺(cefpiramide)属第三代头孢菌素，其抗菌作用及对β-内酰胺酶的稳定性，与头孢哌酮基本相似，总体评价不如头孢他定。

头孢地秦(cefodizime)与头孢噻肟相仿，具免疫调节作用为其最大的特点之一，体内、体外试验均证实。然而，对免疫缺陷患者感染的治疗，头孢地秦疗效是否优于其他第三代头孢菌素，目前尚无足够的临床资料证实，况且绿脓杆菌、肠杆菌属、阴沟杆菌、不动杆菌、表葡菌、肠球菌等对头孢地秦耐药。

第四代头孢菌素除头孢吡肟外，国内产品目录中已见头孢匹罗，头孢匹罗的特性及作用氟喹诺酮类与头孢吡肟基本相似，主要用于G－菌为主的较严重感染。

2，3，其他：

头孢米诺(cefminox)属头霉素类，对脆弱拟杆菌的作用优于头孢西丁，但对厌氧球菌的作用次于后者。头孢米诺的临床适应证与其他头霉素类药物相同。该药会引起维生素K缺乏所致的出血倾向及双硫仑样反应。

二、碳青霉烯类

新药艾他培南(ertapenem)，对需氧菌的抗菌谱窄于亚胺培南等，对绿脓杆菌、不动杆菌等非发酵菌耐药，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌作用优，对肠杆菌科细菌的作用优于亚胺培南，对G＋菌的作用次于后者。无需与酶抑制剂联用。癫痫等中枢系统不良反应发生率约为0.5%，低于亚胺培南；其消除半衰期较长(4.3～4.6小时)，可一日1次服用。主要适用于产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)菌株引起的各种感染，有厌氧菌参与的混合感染如腹腔感染、盆腔感染及院外获得性菌参与的混合感染如腹腔感染、盆腔感染及院外获得性呼吸道感染等。

三、氨基糖苷类

近无新品种上市。国内拥有自主知识产权的一类新药依替米星(etilmicin)尚未引起临床足够的重视。该药分子结构与奈替米星(netilmicin)基本相同，仅少1个双键，稳定性好，抗菌作用、临床疗效及耳肾毒性也与奈替米星相似。

四、氟喹诺酮类

临床上具有较大推广价值的品种一般均具有以下特点：①抗菌谱能覆盖耐青霉素肺炎球菌等耐药菌，支原体、衣原体等胞内病原，厌氧菌等。②不良反应少而轻；③细菌不易耐药。已有实验室研究和临床验证资料显示，莫西沙星、加替沙星具备以上特点，其适应证与成熟品种相同，更适用于各种院内、院外获得性呼吸系统感染。

其他一些品种因存在一定的缺点临床应用受到了一定的限制, 实际使用均较为有限。氟罗沙星抗菌作用与生物利用度类似氧氟沙星，其半衰期长(8.6小时)，但不良反应发生率较高。芦氟沙星半衰期长达35小时，但对绿脓杆菌的作用差。司氟沙星(sparfloxacin) 对G＋菌和厌氧菌及胞内病原的作用强，半衰期长，但白种人光敏反应的发生率较高。妥舒沙星的血药浓度低。洛美沙星对肠杆菌科细菌的作用较弱，光敏反应较多。

五、抗深部真菌感染药物

品种有限。两性霉素B、5-氟胞嘧啶及氟康唑等唑类抗真菌药物发挥了重要作用。国外报道称，近年耐氟康唑念珠菌的比例明显增高，艾滋病患者已达到30%～50%。上海地区约占9%～12％，对于严重深部真菌感染、耐药真菌感染，目前仍以两性霉素B为首选药。尽管近年又增加了一些可选品种，但其价格昂贵，一般不作首选。

1、 两性霉素Ｂ脂质体制剂：

本品适用于两性霉素B疗效不佳、或难以耐受两性霉素B、或肾功能不全患者的各种严重深部真菌感染，也可作为粒细胞缺乏伴发热者的经验用药。

目前两性霉素B脂质体制剂有3种：脂质体包裹剂(L-AmB)、胶体分散剂(ABCD)和脂质体复合物(ABLC)，其中前两种国内已有供应。ABCD为两性霉素B与磷脂的混和制剂，国内应用较早，其峰浓度不高，但静滴不良反应并不低。相比之下，L-AmB为较好的脂质体制剂，制剂为双层脂质体，其剂量可较快增至治疗剂量，峰浓度高，血药浓度稳定，消除半衰期不太长，静滴不良反应较轻，国产制剂(锋克松)已上市，临床应用正在逐步扩大。

2、伊曲康唑：

胶囊口服吸收差，临床应用受限。口服混悬液的生物利用度可达55％，静脉制剂血药峰浓度达2.9mg/L，可用于严重感染病例的治疗。

虽然，体外伊曲康唑对多种深部真菌具抗菌作用，但临床主要用于曲霉、芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌、马尔尼菲青霉所致感染。药物在脑脊液中达不到有效浓度，故一般不推荐用于中枢神经系统的真菌感染，但也有报道称，该药在脑组织中可达到有效浓度，并确见有用于真菌性脑膜炎奏效的报道[8]。

3、伏立康唑：

抗真菌谱广，与氟康唑相仿。对曲霉、耐氟康唑或两性霉素B的部分念珠菌属、双相型真菌有效。有静脉和口服制剂，口服吸收好，生物利用度约为96％，组织分布好，在脑脊液中可达有效浓度。该药不良反应并不突出，除肝功能损害、皮肤过敏反应等外，引起视觉异常为其主要的特殊不良反应，约有30%的患者出现视力模糊、色觉改变、畏光，一般程度较轻，不必停药。

主要用于侵袭性曲霉病及不能耐受其他抗真菌药物或其他药物治疗疗效不佳的严重深部真菌感染。

4、卡泊芬净：

属棘白菌素类抗真菌药物，对念珠菌属、曲霉、某些双相型真菌、卡氏肺孢子菌等均具良好作用，但对隐球菌呈天然耐药。其作用机制不同于多烯类、唑类等其他抗真菌药物，主要通过抑制真菌细胞壁基本组分糖苷的合成酶，从而破坏胞壁结构的完整性。人体细胞不存在该药的作用靶位，因此与两性霉素B相比，其毒性与不良反应明显降低。静脉滴注后的血药浓度高达12mg/L，消除半衰期为9～10小时，药物在肝内代谢，肾功能不全者及轻度肝功能不全者一般无需调整剂量。主要不良反应为为发热、呕吐等静滴相关反应，肝功能异常和低钾等。

主要用于侵袭性曲霉病、念珠菌病等严重的深部真菌感染。成人首剂70mg，以后一日50mg缓慢静滴[11]。

七、其他抗菌药物

1、替考拉宁

上世纪70年代后，各种G－菌一直是临床上最常见的致病菌，因此各种针对G－菌的抗菌药物β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等药物相继进入临床。然而近十年来，G＋菌特别是耐药葡萄球菌、肠球菌的比例反见增加，上海地区已达30%以上。现有对耐药G＋菌具强大抗菌作用的品种有限，主要为万古霉素、去甲万古霉素，但其耳、肾毒性限制了临床应用。同属多肽类的替考拉宁(teicoplanin)的耳、肾毒性明显低于万古霉素，其红颈综合征的发生率也低，可是单用时易诱导细菌突变耐药，故尚不能替代万古霉素，选用时需联合用药。

2、夫西地酸(fusidic acid)

为梭链孢菌属发酵液中分离提取的抗菌药。其分子结构特殊，似类固醇。对于葡萄球菌包括耐甲氧西林金葡菌 (MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)具极强的抗菌作用，对肠球菌、链球菌的作用较差。该药通过阻断肽链延长抑制核糖体的蛋白质合成，从而杀灭细菌。因作用机理不同于其他抗菌药，故彼此未见交叉耐药。

组织分布好，但不易透入脑脊液，主要经肝胆排泄。毒性低，主要不良反应为静脉炎、皮疹、消化道反应及肝功能异常等。肾功能不全者不必调整剂量，肝功能不全者慎用。本品有供外用、口服和静脉注射的各种制剂，口服吸收好，薄膜包衣制剂的生物利用度较胶囊高，目前国内仅有外用及静脉注射剂。成人一日3次，每次0.5g，日剂量不超过2g；儿童一日20mg/kg，分3次给药。

主要用于耐药葡萄球菌的各种感染，如痈、疖、创面感染、骨髓炎、肺炎、败血症、心内膜炎等[13]，特别适用于难以忍受万古霉素的病例，目前临床上仍提倡与磷霉素、利福平等联合用。

录自《世界临床药物》，2006，27（9）：532；

细菌耐药防突变浓度与抗菌药的合理应用（摘要）

肖永红（北京大学临床药理研究所）

一、            细菌耐药MPC和MSW：

细菌耐药防突变浓度（MPC）是防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度，或是在一个菌群中对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度（MIC），MSW（突变选择窗）指MIC与MPC之间的浓度范围。MSW越宽，越容易出现耐药菌株，MSW越小，抗菌药物处于该窗口的时间越短，产生耐药菌株的可能性越小。

MIC₉₉时抗菌药抑制或杀灭大量野生敏感性细菌生长，菌落数出现第一次下降；之后菌落数维持一个相对稳定的平台期，平台期生长的是耐药选择突变菌株，（第一步突变菌），随药物浓度进一步增加，菌落数出现第二次下降，直到浓度高到某一限度时，再无菌落生长，提示该浓度可抑制最不敏感的、发生第一步突变菌株的生长。该浓度即为MPC。

细菌发生耐药突变并在菌群中获得选择性优势生长，是细菌产生耐药的必需条件，细菌自发突变频率很低，仅为10^-7（10^-8-10^-6），细菌数量达到10¹⁴时，才可能同时出现两次耐药突变的菌株。推断数量低于两次突变所需的细菌数量，耐药突变菌株发生第二次突变的可能性极小。由于临床实际中，人体感染部位细菌数量可达10¹⁰CFU，但不可能有达到10¹⁴CFU，因此不会出现二次突变菌株。MPC、MSW理论就是通过抑制最不敏感、发生一次耐药突变菌株的选择性富集扩增，限制细菌耐药的进一步发展。

二、MPC、MSW与PK/PD的比较

药代动力学（PK）研究的是体内药物浓度的持续时间，药效学（PD）是研药物浓度与抗菌效应关系。较重要的药动学参数是曲线下面积（AUC）。AUC与MIC结合就有了量化的抗菌药抗菌活性PK/PD参数-----AUC₂₄/MIC，它可用平评价抗菌药对敏感细菌累积杀伤力。但PK/PD参数仅从浓度上反映抗菌活性，没有时间因素，即未对浓度在MSW内的时间限定。因此，传统的PK/PD治疗策略以治愈疾病而非阻止耐药为目标。而MSW是一种新的PK/PD模式，将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合起来，直接预测抗菌药引起细菌耐药突变选择的发生，以指导制定最佳给药方案。

三、MPC、MSW的临床应用

细菌之所以耐药，是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW，如要避免细菌耐药，就必须关闭MSW，如MSW越小，抗菌药物处在该窗口 的时间性越短，细菌耐药可能性越小。关闭MSW可通过以下方式获得。

1．提高给药剂量，始终保持抗菌药浓度在MPC之上，既可以杀灭所有细菌又能克服耐药菌的出现。但由于药物安全性问题，临床无法保证无限提高用药剂量，因此该法难以推广。

2. 尽量选用MSW窄的抗菌药。喹诺酮类用药后药物浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星＞加替沙星＞吉米沙星＞莫西沙星。

3. 通过联合用药关闭MSW。但注意联合用药在人体内的药动学过程应有同步性，药物浓度应超过对细菌的MIC值，疗程长者应尽早联合，避免先单独用药一段时间后再联合用药等。莫西沙星+多西环素在防止耐药方面有协同作用。

       （本文为中国呼吸道感染优化治疗协作组（CROTC）特约文章）

                           -------中国医学论坛报，2007，6，28（B20版）

重症肺炎的抗生素降阶梯治疗策略和国内的临床实践

蔡小华，解放军总医院，临床医学博士，主任医师，教授，硕士生导师。

1、抗生素降价梯治疗策略的适用人群和重症肺炎的界定

强调主要适用于重症感染或危急重症并发感染者，还强调主要适用细菌性感染，对于非典型的特殊病原体不能套用。

重症肺炎的界定

中华医学会呼吸分会公布CAP的诊断和治疗指南（草案）：（1）意识障碍；（2）呼吸频率＞30次/min ，（3）Pa02＜60mmHg，氧合指数＜300，需机械通气；（4）血压＜90/60 mmHg；（5）胸片示双测或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大≥50%（6）少尿：尿量＜ 20ml/h ；或48 ＜80ml/4h ，或急性肾功能衰竭需透析者。

美国胸科学会（ATS）2001年标准（略）

英国胸科学会（BTS）标准（略）

2005年ATS和美国感染病学会（IDSA）重新制订了新版《成人HAP、VAP、HCAP处理指南》指南中新界定HCAP病人范围：（注：lHAP—医院获得性肺炎；lVAP---呼吸机相关性肺炎；lHCAP---健康护理（医疗）相关肺炎）

2005年ATS和IDSA 指南中新界定HCAP病人范围标准：

l90d内因急性感染住院≥2d；

l居住在医疗护理机构；

l最近接受过静脉抗生素治疗、化疗或30d内有感染伤口治疗；

l住过一家医院或进行过透析。

作者认为：降阶梯治疗的适合人群应结合重症肺炎诊断标准和多重耐药（MDR）病原菌感染危险因素两个方面而加以个体化选药。

2、 抗生素降阶梯治疗策略的全面理解和合理应用

传统升阶梯治疗对轻中度感染是适合，对重症肺炎或MDR病原菌，往往未能全面抑制，诱导产酶菌，导致严重耐药，病程延长，营养状况和免疫力日益降低，此时更换更强抗生药物治疗，也未必能改善预后和重症肺炎死亡率。

降阶梯治疗策略关健

l整体看待和重视初始经验性治疗和后续靶向治疗，并适时实现其二者间的转换。

l经验性治疗：最有参考价值是各种感染性疾病诊治指南所推荐的方案。（不是医师的个人经验和偏爱，更不能受药商的推荐引导）

l美国要求在入院4h或感染发生4h内就开始应用正确的经验性抗生素治疗。初始经验性治疗；

l多重耐药的绿脓、肺克、不动杆菌、MRSA、军团菌，需要选择快速杀菌型广谱抗生素，甚至联合用药，可选头孢吡肟或头孢他啶；碳青酶烯类、或哌拉西林/他唑巴坦，新氟喹诺酮类（环丙、左氧），氨基糖苷类（丁卡、庆大、妥布）加上利奈唑胺或万古。军团菌选大环内酯类，

l对多重耐药G-杆菌感染，全身治疗没有反应，可考虑局部给药或雾化吸入辅助治疗。

l如选氨基糖苷类有效，应在5—7天后停药。

l如果初始治疗临床反应较好，无并发症，应尽可能将疗程从传统12---14天缩短为7天，

l如果培养结果为致病菌绿脓或不动杆菌，缩短疗程则有可能性增加复发率。

靶向治疗 （第二阶段）

一开始经验治疗，就需作综合评价，全身反应实际上是全身性炎症反应综合症。体温、脉搏、呼吸、血压、意识、周围血细胞计数等，结合肺部局部反应，如气道分泌物性状、氧合状况，气道阻力、呼吸机依赖程度及胸片病变范围。

抗生素是否治疗有效判断

一般，用药不足72小时，无法评价正确与否。

通常，初始治疗有效，48h—72h后临床反应有所改善

如病原学结果与推测不符(不是绿脓\不动杆菌)或细菌对更窄谱抗生素敏感，应降阶梯选窄谱抗生素治疗.

l如病原学结果证实为耐药菌或是没有推测到病原体感染，对治疗无反应，应调整抗生素。

l如治疗3d后无反应，病情恶化较快，认为治疗无效，要调整抗生素，增加对病原菌覆盖，同时对诊断和病情重新评估。

3、 抗生素降阶梯的治疗在国内的临床实践

蔡小华，1999年，103例机械通气者237例次总结，治疗组（降阶梯）不适当初始治疗明显低对照组（医生自行决定和调整）（27.4%比43.1%），选择有抗绿脓活性药（80.3%比43.1%）,有效率(71.9%比58.9%).两组病死率无明显差异.

王昆,观察泰能对重症肺炎疗效,未治疗组:入院前未用抗菌药,治疗组(入院前曾用抗菌药,无效，入院后用泰能)。未治疗组病情更严重,接受泰能治疗后，机械通气和住ICUI时间明显缩短。未治疗组总有效率高于治疗组（80%比47%）。

结论认为：泰能可作为重症肺炎起始用药，后根据情况调整降阶梯治疗。

陈碧芬 实践降阶梯和升阶梯：39例重症肺炎,20例降阶梯,18例升阶梯。结果:总有效率,降阶梯90.00%;升阶梯:55.55%。且可缩短肺部罗音消失时间,和并发症控制时间及平均住院天数，减少抗生素治疗天数和日平均费用。结论：抗生素升阶梯疗法策略治疗老年重症肺炎总投资效益比优于升阶梯。

中国药物应用与监测，2007，18（2）：1

全文文档见上附件

• 细菌耐药防突变浓度与抗菌药的合理应用.doc(33.5k)