Nature：Cas9实现基因治疗Angelman综合征

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2835-2

AS是由母亲遗传的UBE3A等位基因突变或缺失引起的严重神经发育障碍。在神经元中，父系继承的UBE3A等位基因被称为UBE3A-ATS的长非编码RNA顺式沉默。

作为系统筛选的一部分，研究发现当靶向Snord115基因（聚集在Ube3a-ATS 3'区的小核仁RNA）时，Cas9可用于激活培养的小鼠和人类神经元中的父系Ube3a（“去沉默”）。靶向约75个Snord115基因的短Cas9变体和向导RNA被包装到腺相关病毒中，并在胚胎和出生后早期阶段被应用于AS的小鼠模型，预计恢复Ube3a的治疗益处将会最大。

这种早期治疗使整个父亲的父亲Ube3a沉默了至少17个月，并挽救了AS小鼠的解剖学和行为表型。腺相关病毒载体基因组整合到Cas9目标位点中，导致Ube3a-ATS在载体来源的polyA盒中提前终止，或者在反向整合时，通过与载体衍生的Cas9转录物的转录碰撞而终止。

研究表明，基因治疗载体的靶向基因组整合可以在整个生命中恢复父系继承的UBE3A的功能，为综合征神经发育障碍的疾病缓解提供了途径。