妊娠被认为是成功的同种异体移植，胎儿免受母体免疫系统的攻击是胎儿存活的关键因素。母胎界面的免疫失衡可导致反复流产（RSA），包括自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、Th1/Th2/Th17/Treg等免疫细胞及相关细胞因子的失衡，其中Th1/Th2，Th17/Treg与RSA的关系已成目前研究的热点。

   前面我们分析了原因不明复发性流产的免疫机制主要涉及以下几个方面,（1）自身免疫,(2)外周血Treg细胞,(3)NK细胞亚群,(4)细胞因子等。如果子宫NK细胞功能亢进,分泌过多IL-2、IFN-γ细胞因子,将导致母胎免疫失去平衡,继而发生自然流产事件，IFN-γ通过损害滋养细胞发挥细胞毒性作用,IFN-γ与IL-2协同刺激细胞毒性T细胞的增殖,从而增强其抗病毒感染能力,导致胚胎发生排斥反应,最终发生自然流产事件，IL-4可抑制淋巴因子激活杀伤细胞,降低IL-2受体表达,除此之外,能够促进人绒毛膜促性腺激素的合成,继而保护正常妊娠 。因此外周血Treg细胞、NK细胞亚群及细胞因子水平可作为诊断原因不明复发性流产患者的重要参考指标。这篇文章我们主要分析一下复发性流产与细胞因子TPE2、TNF-α、IL-10的表达及意义。

    正常胚胎不被母体排斥依赖于母胎界面的免疫耐受,一旦这种免疫耐受被打破,将导致RSA。正常情况下Thl/Th2型免疫反应维持在平衡状态,但是这种平衡是一种负反馈的动态平衡。在胚胎植入时及以后的妊娠过程中,母胎界面的细胞因子以Th2型为主,使Th1型细胞因子介导激活NK细胞和细胞毒性T淋巴的应答抑制,防止对滋养细胞和胎儿的继发损伤,使妊娠得以成功进行。Th1型细胞因子对着床、滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生存是有害的;当Th/Th2型免疫反应平衡偏向Th1时,则可能影响胚胎及胎儿的生长发育,严重时可导致免疫型流产。李昭荣等的研究表明,RSA患者蜕膜组织中Th1型细胞因子的表达水平均高于正常妊娠组,而Th2型细胞因子的水平却显著低于正常妊娠组,吕兴钰等的研究结果提示,RSA患者绒毛与蜕膜中TNF-a的水平显著高于对照组,而IL-10的表达水平显著低于对照组。王丽丽等的研究结果显示:RSA组绒毛及蜕膜组织中TNF-明显高于对照组、IL-10明显低于对照组。

   TIPE2是2002年发现的一免疫负调控分子,在炎症和维持免疫稳态方面具有负调节作用。TIPE2参与了较多疾病的发生与发展,Zhang18等报道了TIPE2蛋白在结肠、阑尾、腺上皮细胞、食管、宫颈分层鳞状上皮细胞等多种细胞中的高度表达。TIPE2在儿童哮喘和慢性乙肝病人中外周血的表达量是降低的,TIPE2在感染引起的胞吞作用和氧化应激中均发挥重要的抑制作用,同时还参与了

慢性阻塞性肺疾病、慢加急性肝衰竭，溃疡性结肠炎等疾病过程,因此TIPE2的免疫负调控功能已被大家广泛认同。但是,TIPE2在复发性流产中的机制国内外文献少有报道。王丽丽等研究结果显示RSA患者绒毛及蜕膜组织中TIPE2、IL-10的表达均低于对照组,TF-a表达高于对照组,IL-10、TNF-a、TIPE2在RSA组绒毛及蜕膜组织中的表达均呈正相关,提示IL-10、TNF-a、TIPE2复发性流产患者绒毛及蜕膜组织中均发生了改变。 

    总之国内外多项研究均提示Th1/Th2、Th17/Treg、IL-10、TNF-a、TIPE2在RSA患者外周血中有明显异常表达，为RSA的诊疗提供了依据和参考，但其具体发病机制尚需更多基础性研究来进一步证实。检测RSA患者外周血的细胞因子对流产的预测、预防和处理，改善母儿预后具有重要的临床意义，未来有望通过寻找有效的作用靶点，调节优势应答类型，达到预防、治疗RSA的最终目的。

【参考文献】

[1]陈月婵，原因不明复发性流产患者外周血NK细胞亚群及细胞因子水平的研究[J].检验医学与临床，2020，12（7）：2033-2035.

[2]费倩倩,丁家怡,施蔚红,等原因不明复发性流产患者血清IL-33水平与TH1、TH2、TH17及Treg细胞间的关系[J].临床检验杂志，2017,35(4):281-284.

[2]王丽丽，复发性流产绒毛、蜕膜组织中TPE2、TNF-α、IL-10的表达及意义[J].中国生育健康杂志，2020，31（3）：260-262.