肺癌目前的形势

根据国家癌症中心发布统计显示， 2015年恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人。平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5个人被确诊为癌症。与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势。近10多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。根据最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％。

按发病人数顺位排序，肺癌位居我国恶性肿瘤发病首位，估计结果显示，2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26／10万，中标率为35.96／10万。其他高发恶性肿瘤依次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌等,前10位恶性肿瘤发病约占全部恶性肿瘤发病的76.70％。与2014年相比，各类高发癌症的顺位完全相同，占比变化不大，甲状腺癌上升相对明显。

NSCLC 靶向治疗

随着人类基因组学、蛋白质组学和肿瘤生物学等研究的不断深入和发展，NSCLC的治疗取得了诸多理念上的飞跃。已由传统的手术、化疗和放疗，发展到精准分子靶向治疗时代和免疫治疗时代。

目前，根据NCCN指南的指导，EGFR、ALK、ROS1等致病基因的研究越来越深入，都研发出相对应的靶向药物，并且很多都经过FDA及NMPA的批准，还有很多药物也在临床试验中。

NSCLC分子靶向治疗中，又以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的研究最透彻，目前已经广泛应用于EGFR突变人群中。

一、 NSCLC的治疗与EGFR基因突变

EGFR靶向药即EGFR-TKI抑制剂——表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），是一种小分子EGFR抑制剂，是目前EGFR突变非小细胞肺癌患者一线治疗的标准治疗，EGFR-TKI抑制剂为了阻止EGFR 与某些受体结合，进而导致肿瘤发生发展、增殖、侵袭及转移等一系列生物学行为。具体来说，EGFR靶向药通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移，并促进肿瘤细胞发生凋亡。目前该类的靶向药物已经有多款药物获批，具体如下：

EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。 发现这些突变的同时，我们就可以使用EGFR-TKI抑制剂进行治疗，包括一代药物、二代及三代药物，NCCN指南中优先推荐使用奥西替尼。但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后（这个时间因人而异，通常是9-10个月左右），狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路来继续繁殖，导致靶向药物无效。这个过程我们称之为耐药。50%左右的患者产生了EGFR基因中的另外一个位点：T790的突变，20%-30%的患者产生了一个全新的CMET突变。我们也可以采取对应的靶向药物针对这些基因突变来控制肿瘤。 当然，不是存在EGFR基因突变就一定有效，可能存在耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。因此，患者在做基因检测时，最好的方式就是检测所有常见的突变基因，这样可以避免EGFR突变阳性，靶向药却无效（可能存在一些耐药位点及其他基因的旁路激活），还可以避免错过除EGFR外其他可以使用靶向药物的基因突变，丧失治疗机会。 二、 NSCLC的治疗与ALK融合突变

ALK基因最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。

ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。

EML4-ALK的5种常见变异体（v1, v2, v3, v5, 和v5'）和4种少见变异体（v4, v6, v7和v4'）。融合伙伴基因（EML4, KIF5B和KLC1）的深色区代表卷曲螺旋结构域，ALK中的深色区代表跨膜结构域（橙色）和激酶结构域（红色）。

由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。

1、 ALK一代靶向药物

ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。

2、 ALK二、三代靶向药物

克唑替尼耐药后，后续还有二代，三代的ALK抑制剂，最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以可以重新用回克唑替尼。

艾乐替尼（alectinib）是继克唑替尼（crizotinib）和色瑞替尼（ceritinib）后美国食品和药物管理局（FDA）批准的第3个 用于治疗ALK 阳性的NSCLC 的药物。艾乐替尼的优势在于不仅对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的晚期（转移性）ALK 阳性的NSCLC有效，还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。

色瑞替尼（ceritinib）属于第二代ALK抑制剂，已经于2014年获得FDA批准上市，其靶点也包括ROS1、IGF-1R等。色瑞替尼与克唑替尼相同，可用于ALK阳性肺癌的一线治疗，且效果良好。除此以外，早在其I期临床研究中，色瑞替尼亦显示出一定的应对脑转移的作用。

布加替尼主要是针对ALK继发耐药突变，即克唑替尼耐药后产生的激酶区的二次突变，它能覆盖的位点较多，对F1174C, L1196M, S1206R, E1210K, F1245C,以及G1269S的突变都有明确抑制，但对L1198F、S1206C/Y原发耐药。

三、 NSCLC的治疗与ROS1重排

ROS1: 又名c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)，是1982年在UR2(曼彻斯特大学肿瘤病毒2 ) 鸟肉瘤病毒中发现的一种具有独特致癌作用的病毒原癌基因。ROS1是细胞表面上众多信号接收器(受体分子)中的重要一员。正常情况下，ROS1接收外部特定信息后活化，并传递到细胞内部，指导细胞有序地生长和增殖。

ROS1重排多发生在年轻不吸烟肺癌患者，ROS1重排不与EGRF、KRAS、ALK、RET不同时存在同一个病人是否身上，在一些基因检测中，ROS1重排占比1.7%左右。因此，临床上使用作用于ROS1的靶向药物来抑制肿瘤。该类药物通过与ROS1结合，关闭信号，阻断细胞增殖。 根据ASCO 2019年的数据显示，在ROS1阳性患者的治疗中我们可以看到左图是常规化疗ROS1阳性患者的总生存期曲线，只有20个月，与ROS1阴性患者无差异。右图则是接受靶向治疗的ROS1阳性患者总生存期曲线，靶向治疗让ROS1阳性患者中位总生存期达到64.9个月，4年生存率60%，远超常规化疗。

NCCN指南中推荐以下几种药物用于ROS1重排的靶向治疗

1. 克唑替尼，FDA、NCCN指南双料推荐用于一线治疗ROS1+NSCLC（证据等级2A） 2018年3月，吴一龙教授团队开展的OO-1201研究：该研究纳入127 例接受过三线及以上全身治疗的ROS1阳性晚期NSCLC 东亚患者，结果显示，克唑替尼治疗的独立影像学评估ORR 为71.7%，且在接受不同治疗线数的患者中，ORR一致且临床疗效持久，中位缓解持续时间为19.7 个月，中位PFS 为15.9 个月。未发现克唑替尼新的安全性事件。

2. 色瑞替尼一线治疗获得NCCN推荐，等级低于克唑替尼（证据等级2A） 色瑞替尼也对ROS1阳性、TKI-naïve的非小细胞肺癌表现出活性。2017年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据，该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。 3. 恩曲替尼一线治疗获得NCCN推荐（证据等级2A） 2019年8月，美国FDA宣布加速批准罗氏（Roche）开发的恩曲替尼上市，治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者，这些患者没有其它有效治疗方法。同时，FDA批准恩曲替尼治疗携带ROS1基因突变的非小细胞肺癌患者（NSCLC）患者。 在一项纳入51名ROS1阳性非小细胞肺癌患者的临床试验中，研究人员测试了恩曲替尼的疗效。所有参与试验的患者在接受新药恩曲替尼的治疗后，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。在肿瘤缩小的40名患者中，55%患者的缓解持续时间超过12个月。

不同ROS1靶向药疗效，红框分别为克唑替尼和恩曲替尼

四、 NSCLC的治疗与BRAF V600E突变

BRAF基因负责编码一个传递细胞信号的RAF激酶蛋白，该蛋白属于RAS-RAF-MEK-ERK信号通路（即MAPK/ERK通路）的一部分。BRAF基因属于致癌基因，当其发生致病性突变时，它可能致使正常细胞转变为癌细胞。

BRAF所编码的蛋白——RAF激酶，是MAPK/ERK通路中的主要调节者之一，RAF激酶能通过磷酸化作用来激活其下游的MEK。[2] MAPK/ERK信号通路能调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡。因此该信号通路的信号传导对于细胞正常发展来说是至关重要的。

如图，根据指南推荐，存在BRAF V600E突变的NSCLC患者一线治疗优先推荐达拉非尼联合曲美替尼，该方案也已获得FDA的批准，在某些情况下时，可推荐使用维莫非尼或者达拉非尼，证据登记均为2A。 对于初治的非小细胞肺癌患者，总应答率高达64%，而中位无进展生存期长达14.6个月，这个数字是非常惊人的，甚至比奥希替尼的数据还要好。对于经治患者，总应答率也有36%，中位无进展生存期也有8.6个月。 五、 NSCLC的治疗与NTRK融合 正常的NTRK基因负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)蛋白，作用是维持神经细胞的存活和正常功能。但若NTRK发生了融合突变，编码不正常的TRK蛋白，使细胞异常增殖，从而导致肿瘤的发生。 NTRK融合包括NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，已被发现与多种肿瘤的发生发展有关。虽然在常见肿瘤如肺癌、结直肠癌中突变率低于5%，但几乎每一种癌症都报道有NTRK融合。特别是在一些罕见肿瘤中，如唾液腺癌、婴儿型纤维肉瘤，突变率超过90%。

NCCN指南中推荐两款针对NTRK融合的广谱性药物：拉罗替尼、恩曲替尼

1、 拉罗替尼

2018年11月26日，美国食品和药物管理局FDA加速批准由Bayer和Loxo Oncology共同开发的泛肿瘤组织靶向抗癌药VITRAKVI（商品名larotrectinib拉罗替尼）上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

拉罗替尼被批准基于来自三个多中心临床试验的数据：LOXO-TRK-14001（NCT02122913），SCOUT（NCT02637687）和NAVIGATE（NCT02576431）。

在前55名患有不可切除或转移性实体肿瘤的患者中评估功效，所述实体肿瘤具有在三个试验中登记的NTRK基因融合体。如果可行的话，所有患者在全身性疾病治疗后都在继续恶化，或者需要手术治疗局部晚期疾病的显著的发病率。12名患者不到18岁。共有12种癌症类型，最常见的是唾液腺肿瘤（22％），软组织肉瘤（20％），婴儿纤维肉瘤（13％）和甲状腺癌（9％）。

在不同类型的实体肿瘤中，larotrectinib展示出了75%的总体反应率。分析结果显示，这种响应是持久的，73%的响应持续了至少6个月，39%持续了一年或以上时间。对larotrectinib作出响应，携带NTRK基因融合的肿瘤类型实例包括软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿型纤维肉瘤、甲状腺癌以及肺癌。

2、 恩曲替尼

2019年8月15日，美国FDA加速批准了恩曲替尼（Entrectinib）（商品名：Rozlytrek）用于有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合且无已知获得性耐药突变的实体瘤，转移瘤或外科手术可能导致严重并发症的实体瘤，以及治疗后病情进展的或经标准治疗效果不满意的实体瘤成人患者和≥12岁的儿童患者。

NTRK阳性肿瘤的疗效在三项总共纳入54例成人患者的临床试验中得到研究，三项试验均为多中心、单臂临床试验（即ALKA、STARTRK-1和STARTRK-2试验）。94%的患者接受恩曲替尼600mg/次，1次/天。

54例患者中，总缓解率57%，其中7.4%的患者肿瘤完全消失。68%的患者缓解持续时间≥6个月，45%的患者缓解持续时间≥12个月。患者中最常见的癌症为肉瘤、非小细胞肺癌、涎腺乳腺样分泌癌、乳腺癌、甲状腺癌和结直肠癌。

六、 NSCLC的治疗与MET E14 SKIPPING

MET原癌基因存在于人类7号染色体的长臂，编码蛋白产物为c-MET蛋白，具有酪氨酸激酶活性。肿瘤可以通过过度激活的HGF/MET通路，获得异常增殖能力及侵袭性。MET通路异常激活尤其可见于在肺癌中，是极为重要的驱动靶点。具有临床意义的MET通路异常主要有三种，第一种是MET 14外显子跳跃突变，第二种是MET扩增，第三种是MET过表达。

目前NCCN指南中推荐两款针对MET skipping的靶向药物：卡博替尼（优先）、克唑替尼

1. 克唑替尼

2018年5月，FDA批准克唑替尼（Xalkori）为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供突破性疗法指定，用于MET外显子14改变。此外，在II期GEOMETRY mono-1试验中，在研药物capmatinib在MET外显子14突变一线治疗中显示出72％的总反应率（ORR），在先前治疗过的患者中，ORR为39.1％。

2. 卡博替尼

 MET14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一，卡博替尼作为一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，于2020年5月6日被美国FDA批准上市。最重要的是，卡马替尼（capmatinib）是FDA批准的针对局部晚期或转移性MET 14跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首款靶向药。

七、 NSCLC的治疗与RET重排

RET基因位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化，RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关。

2020年5月8日，美国药品食品监管局（FDA）批准了历史上首个“不限癌种”的抗癌利器：RET抑制剂普雷西替尼（Selpercatinib）。早在去年9月，该药的I/II期临床试验结果在世界肺癌大会上公布时，业内专家就推测FDA会很快通过该药的审批。

在2019ASCO最新公布的数据中，普雷西替尼在48例可评估疗效患者中，总体客观缓解率为58%，疾病控制率高达96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的有效率为60%，疾病控制率高达为100%。