PDC药物介绍 （二）

PDC药物的设计原则

PDC的治疗功效主要与药物的效力和组装的缀合物的靶向效率有关。因此，PDC应该具有某些特征：

1) PDC中包含的肽必须选择性结合并以最佳亲和力与特定的受体结合，该受体存在于目标组织的细胞表面，而不是其胞质或细胞核内（即类固醇受体）。

2) 所选受体应在癌细胞上独特表达或过表达（通常是正常细胞的3倍或更高）。

3) 肽载体应以与药物或/和荧光团缀合可行的方式构建。在固相肽合成过程中，通常通过正交偶联在赖氨酸，半胱氨酸和谷氨酸上或在肽的游离N端发生缀合。但是，应仔细选择缀合位点，因为在肽结构微环境中诱导的扰动可能会导致其与靶向受体的结合亲和力/选择性消失。

4) 应该仔细选择Linker，以使PDC达到最佳性能。错误的选择可能导致肽与受体的结合亲和力降低或/和药物治疗窗口的减少。另外，它应在血液循环中在酶学上稳定，以便有效地到达恶性肿瘤部位并在其微环境中释放有效载荷，从而降低脱靶毒性。

5) 细胞毒剂应包含可以与肽链相连的适当官能团，如果不存在，则应考虑合理安装细胞毒剂的最终衍生物，以保持最初的细胞毒性的活性。

细胞毒剂

根据国家癌症研究所的数据，目前有250多种FDA批准的抗癌药物用于治疗恶性肿瘤。在这种大量的细胞毒性药物中，其中一些已被用作PDC中的有毒弹头，五个代表性的例子是吉西他滨，阿霉素，柔红霉素，紫杉醇和喜树碱。这些原始抗癌药的主要缺点是其不受控制的毒性，导致严重的副作用。如果不添加靶向部分，它们将癌细胞与正常细胞区分开的能力很低。此外，添加肽作为靶向载体可以增强母体细胞毒剂的药代动力学和治疗窗口。由于不同的药物可能采用不同的机制杀死细胞，因此根据表征目标癌细胞的特征选择合适的药物。例如，柔红霉素和阿霉素具有相似的作用机制，而吉西他滨，喜树碱和紫杉醇通过不同的机制发挥作用。

图3. 五款作为PDC的弹头分子

备注：Dau：柔红霉素；DOX：阿霉素；CPT：喜树碱；PTX：紫杉醇；Gem：吉西他滨。红色圆圈代表最常见的偶联位点。

吉西他滨

吉西他滨（dFdC）是脱氧胞苷的核苷类似物，其中2'碳上的氢原子被氟取代。礼来公司以Gemzar品牌销售，并获得FDA批准用于治疗各种癌症，包括乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和胰腺癌。其使用的主要缺点是对正常细胞的高毒性和非选择性毒性，其非活性代谢物dFdU通过脱氨作用失活，获得性多药耐药性（MDR）及其高亲水性阻碍了其从各种载体上的长时间药物释放，从而降低了吉西他滨的有效浓度。 

紫杉醇

紫杉醇（PTX）是紫杉烷家族的一员，是治疗多种肿瘤最常用的抗癌药之一。它由百时美施贵宝公司以Taxol品牌销售，并获得FDA批准用于治疗乳腺癌，卵巢癌，非小细胞肺癌和与艾滋病相关的卡波西氏肉瘤。紫杉醇的主要缺点是它的高疏水性，因此需要合适的载体以有效地交付给肿瘤组织，以及由于P-糖蛋白介导的外排而产生的多药耐药性。紫杉醇通过与β-微管蛋白亚基特异性结合来稳定微管，促进有丝分裂停止，从而因此导致细胞死亡。与其他作用于微管（长春花生物碱）的已知药物的不同之处在于，紫杉醇不会诱导微管的分解，而是促进微管蛋白的聚合。 

蒽环类药物

蒽环类药物是与其他化疗药物联合应用的主要抗癌药物之一。它们用于治疗各种癌症，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和肺癌。柔红霉素（Dau）是20世纪60年代初从放线菌属的前驱链霉菌中发现的第一种蒽环类药物，不久，从一株突变的链霉菌中分离出阿霉素（Dox）。蒽环类药物由四环素苷元和柔红霉素糖基组成。Dau和Dox之间的区别在于Dox上C-14碳原子上一个羟基取代，为酯键提供了额外的共轭位点。蒽环类化合物的作用机理是基于其嵌入DNA抑制大分子生物合成。此外，它们稳定拓扑异构酶II DNA复合物，阻止转录。它们也可能增加醌型自由基的产生，然而，这在它们的细胞毒性副作用中起着重要作用。柔红霉素主要用于治疗白血病，而阿霉素则与其他抗癌药物联合用于治疗其他类型的癌症（乳腺癌、膀胱癌、卡波西肉瘤）。 喜树碱

喜树碱是从喜树的树皮和茎中提取的一种细胞毒性生物碱。1966年，Wall等人首次将其分离并鉴定。其主要作用机制是通过氢键与拓扑异构酶Ⅰ（topoⅠ）可逆复合物和DNA主链的3′-磷酸基结合，形成持久性三元复合物（可切割复合物）。这种稳定的复合物阻止了topoⅠ催化的DNA重新连接步骤，导致DNA损伤，从而导致细胞死亡（凋亡）。CPT在DNA的S期复制过程中主要具有细胞毒性，因为复制叉与可切割复合体发生碰撞，将单链断裂转化为双链断裂，最终导致细胞死亡。CPT可通过其在结构中的一级醇与靶向元素结合以增强其功效。尽管CPT在其针对多种实体肿瘤的I期临床试验中显示出显著的效果，但其低水溶性和稳定性导致了具有相同作用机制的各种新类似物的形成。CPT进展最快的两个类似物是拓扑替康和伊立替康。拓扑替康（hycamtin）已被FDA批准用于治疗卵巢癌和宫颈癌，以及小细胞肺癌。伊立替康（camptosar）已被FDA批准用于治疗结肠或直肠转移癌，单独或联合氟尿嘧啶（5-FU）。喜树碱已被用作多种PDC制剂的抗癌剂，例如与靶向肽D-Lys6-LHRH、生长抑素和c（RGDyK）结合。