截至 2016 年底的统计数据显示，目前全球关节炎患者约有 3.55 亿，关节炎已成为世界头号致残性疾病。在中国大陆，截至 2015 年统计，关节炎患者有 1.2 亿人，发病率约为 13%，平均每 10 个人就有一人患病，且患病人数不断增加，年轻人发病率逐渐升高。

众多关节炎疾病中，类风湿性关节炎（RA）就是一类常见的反复发作、致残率较高的成人自身免疫性疾病。目前中国 RA 患者人数约有 500 万之多，若缺乏适当治疗，随着病程进展，这批患者的关节结构会逐渐受到破坏，到了晚期更会令受影响关节完全失去活动能力，导致残障。[1] RA 更有可能影响多个器官，包括皮肤、眼睛、肺及心血管，引致多种严重并发症。

RA 的特征

RA 早期以对称性关节炎为标志症状，当中尤其以两手手指关节（特别是第 2 节至第 3 节之间）和手腕发炎为早期常见的表征。[2,3 ] 除了侵犯手部关节，手肘、膝、踝关节都是可能受影响的部位，[2,3 ] 但这些位置的关节炎普遍发生后于手指关节炎。[3] 发炎的关节会出现疼痛、僵硬及肿胀。而且关节疼痛亦可于休息、夜间及活动时发生。另外，类风湿性皮下结节亦是 RA 的典型特征。

RA 进展的 4 个时期

配合放射影像学检测，临床上 RA 的进展可分为 4 个时期︰[4] 於第 I 期，即早期 RA，放射影像学未有显示破坏性变化，这阶段以关节滑膜的发炎和增生为主。第 II 期属中度进展，放射影像学上显示关节周边有受侵蚀迹象，关节的活动能力有可能受损。[4] 香港私人执业的风湿病科专科陈柏滔医師指︰「从第 II 期类风湿性关节炎开始，患者会因痛症或发炎而出现关节功能障碍，导致一些日常生活的细微动作，如扭开瓶盖、使用钥匙等，都可能会变得困难。」虽然如此，第 II 期 RA 是目前医学能逆转关节功能障碍的最后时期，一旦病情继续恶化，关节结构受到的破坏将无法逆转。[4] 第 III 期已属於严重进展，放射影像学上显示关节位置的软骨和骨头受到破坏，关节出现变形。[4] 於第 IV 期，即末期进展，关节呈纤维性僵硬或骨性强直，完全失去活动能力。[4] 当 RA 进展至末期，患者并不再是因痛症或发炎而关节功能受损，他们甚至会不再感受到关节痛楚，但不可逆转的纤维性僵硬或骨性强直将令他们无法再活动受影响的关节。

RA 治疗应尽早开展

RA 的治疗目标是控制滑膜炎及预防关节损伤，减低恶化至关节功能障碍。伴随着对疾病认识的深入以及药理学的发展，在 RA 的治疗过程中出现过多种治疗策略。首先是金字塔治疗方案，即首先给予非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗，根据病情变化加用 1 种或联合缓解病情的抗风湿药（DMARDs）治疗。但很快发现 RA 的早期即可以出现骨关节破坏，而且 RA 的骨关节破坏在发病后的前 1、2 年进展速度最快，因此提倡在 RA 诊断明确后立即给予 DMARDs 治疗，以便尽可能地阻止病情发展，病情缓解后酌情将药物减量。陈医師表示︰「通过使用 DMARD 达到并维持对疾病的严格控制可改善结局，因为这些药物和治疗策略可能控制滑膜炎及减缓甚至停止放射影像学进展。」

在持续治疗达到病情缓解的前提下，少数患者还出现新的关节破坏。循证医学提示尽管目前的 DMARDs 可以使患者出现病情缓解，在一定程度上减缓骨破坏的进程，但即使疾病达到临床缓解病情，部分患者的骨破坏仍在发展。因此，持续的病情缓解并不等于骨破坏的停止。

细胞因子与 RA 的进展

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是参与 RA 发病和维持关节慢性滑膜炎症反应的最重要的致炎性细胞因子之一。TNF-α 可影响滑膜中的各种细胞，如巨噬细胞、滑膜细胞、软骨细胞和破骨细胞等，诱导局部炎症和滑膜血管翳形成，从而导致软骨侵蚀和骨破坏。较传统的研究显示 TNF-α 抑制剂可有效改善 RA 患者病情，降低疾病活动度及阻止放射影像学进展，预防结构损伤和功能损害。

除了 TNF-α，在 RA 患者的滑膜液和滑膜层还有大量的白细胞介素-6（IL-6），其表达水平显著高于骨关节炎组，且与 RA 疾病活动性指标︰如类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）和临床表现（晨僵、炎性关节数、Ritchie’s 指数）等呈正相关。因此，IL-6 也是 RA 疗法中极有吸引力的靶标。

对于 RA，临床上强调早期、积极和有效治疗。陈医師续称︰「在疾病早期，即出现关节损害前 2 年是治疗窗口期，亦是治疗的最佳时机。」虽然生物制剂能够阻止关节损害，但对于已经出现损害的关节则很难恢复正常。目前，先进的检测技术已经能在关节出现损害之前即对 RA 做出诊断。因此，临床应在疾病早期，也就是关节发生损害之前给予治疗，才能取得良好的疗效。生物制剂的出现为 RA 的治疗提供了最有利的武器，也是从科研到临床成功转换的典范。除了最早上市针对 TNF 的拮抗剂以外，以及后来陆续推出的 CTLA-4 Ig、CD20 单抗和 IL-6 单抗等，现有的临床试验皆证实这些生物制剂对 RA 具有良好的疗效，能缓解患者的临床症状，抑制患者骨破坏。

沙立芦人单抗对放射影像学进展的疗效

沙立芦人单抗（sarilumab）属第 2 代的 IL-6 抑制药，是一种针对 IL-6R 复合体α亚单位的全人源化单克隆抗体。透过阻止 IL-6 与其受体结合，并干扰所生成的细胞因子介导的炎症信号而达到缓解 RA 症状，且无补体依赖或抗体依赖性细胞介导毒性。沙立芦人单抗的特点为高亲和力，且能每 2 周 1 次皮下注射用︰临床前实验显示，沙立芦人单抗与 IL-6R 的亲和力比第 1 代 IL-6 抑制药托珠单抗（tocilizumab）高 20 倍左右，或是影响其转化为体内效应及引申的临床结果的其中因素。

沙立芦人单抗最重要的 III 期试验为 MOBILITY B 部分，这项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究在持续服用甲氨蝶呤（MTX）而 RA 仍为中度至重度活跃的患者中进行。共有 1,197 例患者在接受 MTX 的同时，随机每 2 周 1 次接受沙立芦人单抗 150 mg（n = 400）、200 mg（n = 399）或安慰剂（n = 398）。[5] 其共同主要终点包括在 24 周时达到 ACR20 应答的患者比例、在第 16 周时 HAQ-DI 从基线的变化以及在第 52 周时改良 Sharp/van der Heijde 评分从基线的变化。[5] 研究结果显示︰与安慰剂组相比，使用沙立芦人单抗显着延缓了第 52 周时结构损伤的放射影像学进展。[5]

MOBILITY B 部分只显示到沙立芦人单抗第 52 周时对影像学进展的疗效，52 周往后的疗效则由 EXTEND 研究来探讨。EXTEND 是 1 项多中心，多国，长期，开放的延伸研究，曾参与 MOBILITY、TARGET、ASCERTAIN、ACT11575 或 SARIL-RA-ONE 研究的病患，包括于上述研究中接受安慰剂或沙立芦人单抗每 2 周 150 mg 的病患，皆获分派接受开放式沙立芦人单抗每 2 周 200 mg 继续治疗。

目前 EXTEND 研究已有进展至第 5 年的结果︰于第 5 年，初始获随机分配至沙立芦人单抗每 2 周 200 mg 的病患的 mTSS 从基线平均变化 ± 标准差为 1.46 ± 0.27 ，对比初始为沙立芦人单抗每 2 周 150 mg 的 2.35 ± 0.28 及初始为安慰剂的 3.68 ± 0.27（2 组沙立芦人单抗对比安慰剂皆为 p < 0.001）。[6]

这项结果可总结出初始获随机分配至沙立芦人单抗的 2 组皆比获分配至安慰剂组的有减缓 mTSS 进展的疗效。[6] 同时间，最初获分配至安慰剂组的平均 mTSS 进程轨迹在 1 年时出现明显的拐点，与于第 52 周所有病患皆转用开放式的沙立芦人单抗 200 mg 相吻合。[6] 值得注意的是，在随后的随访中，从第 1 年开始，三个治疗组之间观察到的放射影像学进展轨迹不同︰最初用沙立芦人单抗 200 mg 治疗的患者在 5 年间的 mTSS 平均变化持续低于最初用沙立芦人单抗 150 mg 或安慰剂治疗的患者（图 1）。[6]

图 1︰MOBILITY B 部分研究中最初获随机分配至 2 種剂量的沙立芦人单抗或安慰剂的病患于 5 年间的 mTSS 进程轨迹 [6]

结语

现今的 RA 治疗策略应强调「更早、更强、更好」，目的是获得最大程度的疾病缓解，其中早期治疗是关键。只要进行积极的早期强化治疗，患者将会获得更好的临床结果。其中，沙立芦人单抗通过 MOBILITY 和后续的 EXTEND 临床试验证实，在达到临床症状缓解的同时，放射影像学缓解明显比单用 MTX 为佳，也由此看到了 RA 治疗的新的希望。

参考资料

[1]. Krishnan E, Lingala B, Bruce B, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:213-218.

[2]. Jacoby RK, Jayson MI, Cosh JA. Br Med J. 1973;2:96-100.

[3]. Grassi W, De Angelis R, Lamanna G, et al. Eur J Radiol. 1998;27 Suppl 1:S18-S24.

[4]. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. JAMA. 1949;140:659-662.

[5]. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, et al. Arthritis Rheumatol. 2015;67:1424-1437.

[6]. Genovese MC, van der Heijde D, Lin Y, et al. RMD Open. 2019;5:e000887..