心脏病学2019年度:心脏瓣膜病

前言

作为灰姑娘学科数十年之后，瓣膜性心脏病（VHD）现在占据了心血管医学的中心位置。不断变化的社会人口统计资料和人口老龄化（变性疾病的患病率不断提高），影像学的进步以及对经导管介入技术的关注（在一系列具有里程碑意义的临床试验的支持下）吸引了临床医生，研究人员，工程师，设备制造商和投资商，并改变了临床管理的格局。从多种意义上讲，2019年对于VHD来说是闰年。

流行病学趋势

VHD的人口统计学变化及其对临床管理的影响在EURObservational研究计划VHD II调查[1]中得到了强调，该注册表对7247例患者（4483例住院，2764例门诊患者）进行了当代登记，在28个国家的222个中心进行了治疗。与2005年进行的类似调查相比，主要发现包括VHD患者的年龄上升[2]，与主动脉瓣膜疾病患者的指导性建议高度一致（尽管对于二尖瓣疾病患者，通常推迟转诊进行干预） ）和经导管介入治疗的逐步出现（主动脉瓣狭窄39％，二尖瓣关闭不全17％）。

诊断影像

多模态成像在VHD中对于初始诊断，监测疾病进展（瓣膜病变和相关的心肌重塑反应），计划经导管和手术干预以及随后的随访至关重要。

阀门

超声心动图仍是VHD的一线影像学检查方法。对主动脉瓣狭窄患者的观察者间峰值速度和平均梯度测量值的可重复性进行的调查（基于由25位不同观察者进行的20次超声心动图检查）显示，峰值速度的可重复性优于平均梯度评估（变异系数10.1 vs. 18.0） ％； P <0.001），表明峰值速度应该是追踪主动脉瓣狭窄进展的首选措施[3]。峰值速度> 5m / s，射血分数<60％的无症状患者死亡率增加（即使在主动脉瓣置换（AVR）之后），这些高危患者应考虑早期干预[4]。

当超声心动图测量结果不一致时，欧洲心脏病学会（ESC）指南建议使用计算机断层扫描（CT）钙评分来评估主动脉瓣狭窄的严重程度[5]。该领域的进展包括对瓣膜钙化的最佳评分的明确指南6，以及一项大型国际多中心研究，证实了该方法的诊断准确性[6]及其预测疾病进展和临床事件的能力[7]。

使用[18] F-氟化物作为钙化活性的标志物的正电子发射断层扫描（PET）成像可以在超声心动图或CT上很明显地检测出早期的生物人工瓣膜变性（图1）。确实，一项研究表明，组织学验证生物假体小叶对示踪剂摄取的增加是变性的标志，并且是唯一的独立预测因子或将来的瓣膜功能障碍[8]。然而，将这些发现整合到临床实践中的潜力仍然不确定。

图1 带有生物假体主动脉瓣的患者的体内[18] F-氟化物正电子发射断层显像和计算机断层显像。带有生物人工主动脉瓣的患者的基线计算机断层扫描（左）和[18] F-氟化物正电子发射断层扫描（右）图像。生物假体主动脉瓣的面计算机断层扫描图像显示斑点和大钙化（左上），周围血管pan（左下）和非钙化的小叶增厚提示血栓（右上）（均由红色箭头标识）。同一患者中的混合正电子正电子发射断层扫描计算机断层扫描图像：每位患者的生物修复体[18] F-氟化物活性增加（红色/黄色）与计算机断层扫描异常共存。 [18] F-氟化物活性也通常在远离计算机断层扫描的小叶变化处观察到（右下图）。目标到背景的值在混合正电子发射断层扫描计算机断层扫描图像（白色文本）上标注。经ref [8]许可转载。

心肌层

使用新颖的超声心动图和心血管磁共振（CMR）方法，越来越多地研究了VHD继发的心肌损伤。例如，在原发性二尖瓣关闭不全（MR）中，在CMR上发现的心肌纤维化与室性心律不齐的发生率增加密切相关[9]，而超声心动图总体纵向应变受损（阈值≥20.6％）与长期预后不良相关。接受手术的受试者[10]。

使用散斑跟踪超声心动图评估的左心室机械弥散显示630名主动脉瓣狭窄患者全因死亡率的增加的预后价值[危险比（HR）1.10（95％置信区间，CI 1.04 1.15）每10 ms升高； P <0.001] [11]。同样，减少的心内膜，心肌中部和心外膜纵向应变可预测211名严重主动脉瓣狭窄患者的症状状态，而心内膜纵向应变可作为心血管疾病死亡率的独立预测指标[12]。扩展这一概念，对735例无症状的中度或重度主动脉狭窄患者的心脏损害进行超声心动图分级的四阶段系统提供了超出标准临床变量的预后信息[13]。

心肌纤维化是主动脉瓣狭窄左心室代偿失调的主要驱动力，可通过CMR直接观察。14置换纤维化一旦确立，进展迅速，在瓣膜置换后持续存在，并且长期预后不良（图2）[15,16]。正在进行的EVOLVED试验（NCT03094143）将确定快速AVR /经导管主动脉瓣植入术（TAVI）是否可以改善无症状严重主动脉瓣狭窄和早期纤维化的患者的临床结局。

图2 主动脉瓣狭窄的心肌瘢痕。 心血管磁共振晚期enhancement增强可在患有严重主动脉瓣狭窄的患者中检测出非梗死型替代性纤维化（白色区域）。 该心肌疤痕与左心室代偿失调的多个标志有关，并迅速进展直至进行主动脉瓣置换或经导管主动脉瓣植入。 尽管这些干预措施阻止了进一步的疤痕的发展，但在等待干预的过程中发生的替代性纤维化是不可逆的，可以终生持续，并且与剂量依赖性对长期预后的影响有关。

发展医学疗法

与其他主要心血管疾病不同，VHD缺乏有效的医学疗法。激烈的研究集中在确定新的治疗目标，特别是在主动脉瓣狭窄中。在367703名英国BIOBANK参与者中，肥胖与主动脉瓣狭窄的风险增加相关，因此强调了减轻体重作为预防策略的潜在重要性[17]。

临床前研究强调了血小板活化在主动脉瓣狭窄进展中的作用[18]，而Lp（a）与主动脉瓣钙化增加，主动脉瓣狭窄进展更快，介入或死亡的风险增加有关[19]，以及提供了极有希望的治疗靶标。他汀类药物会增加Lp（a）[20]，而量身定制的治疗可能被证明是必要的。

钙化是进行性主动脉瓣狭窄的主要驱动力，也是新型影像技术和潜在治疗策略的目标，包括正在进行的SALTIRE II（NCT02132026）和BASIK II（NCT02917525）随机对照试验[21]。一项针对超过100万受试者的瑞典人口研究证实了主动脉瓣狭窄与慢性肾脏疾病之间的相关性，这可能与钙和磷酸盐代谢改变有关[22]，而一项针对2785例患者的非随机研究显示，左室容量，肥大和TAVI后使用肾素血管紧张素系统抑制剂可导致心血管死亡[23]。现在需要随机对照试验。

经导管介入

主动脉瓣

低手术风险患者经导管主动脉瓣植入术

2019年，在两项具有里程碑意义的试验[24,25]公布后，TAVI的重要证据缺口得以弥合，该试验比较了低手术风险患者中的TAVI和手术主动脉瓣置换术（SAVR）。

在PARTNER 3试验中[24]，将1000例有低手术风险的症状性严重主动脉瓣狭窄患者随机分配接受球囊扩张式Edwards SAPIEN 3经导管心脏瓣膜（THV）的SAVR或TAVI。两种手术均具有二尖瓣或高危解剖特征的患者被排除在外。测试了主要终点（死亡，中风或住院治疗的综合因素）在治疗人群中的非劣效性和优越性。 1年时，TAVI组的主要终点指标显着低于SAVR组（8.5％vs.15.1％，非劣效性P <0.001； HR 0.54，95％CI 0.37-0.79；优势P = 0.001 ），主要是由于重新住院率降低所致。主要血管并发症，新的永久性起搏器植入或轻度瓣周关闭不全无明显差异。

同样，在Evolut低风险试验[25]中，将1468例具有低手术风险的有症状严重主动脉瓣狭窄的患者随机分配接受SAVR或TAVI联合自扩张CoreValve，Evolut-R或Evolut Pro THV（美国美敦力公司）。在24个月时，TAVI组的主要终点（死亡或致残性中风的复合物）的估计发生率为5.3％，而SAVR组为6.7％[差异-1.4％； 95％贝叶斯可信区间差（BCI）-4.9至2.1;非自卑的后验概率> 0.999]。在第30天，TAVI患者的残疾中风发生率较低（0.5％比1.7％； 95％BCI -2.4至-0.2），急性肾损伤（0.9％比2.8％； 95％BCI -3.4至-0.5）。和房颤（7.7％vs. 35.4％; 95％BCI -31.8至-23.6），但中度或重度主动脉反流发生率较高（3.5％vs. 0.5％； P <0.05）和起搏器植入（17.4％vs. 6.1％； 95％BCI 8.0 14.7）。

除了以前的里程碑式研究之外，这些结果还完成了在所有手术风险类别中比较TAVI和SAVR的证据追踪，并确立了TAVI作为严重主动脉狭窄的治疗方法，而与手术风险无关。此外，对在整个手术风险范围内进行的七项随机试验的8020名患者进行的荟萃分析显示，与SAVR相比，TAVI的1年全因死亡率显着降低（HR 0.88，95％CI 0.78 0.99，P = 0.03）和较低的中风风险（HR 0.81，95％CI 0.68 0.98，P = 0.03；图3）[26]。通过对德国国家主动脉瓣置换注册表（GARY）的分析表明，这些结果已在多个欧洲国家转化为常规临床实践。比较14487例SAVR患者和6062例具有低手术风险的TAVI患者，与SAVR相比，TAVI的住院和30天生存率更高（98.5％比97.3％，P = 0.003； 98.1％比97.1％，P = 0.014；分别具有1年的等效生存率（90.0％和91.2％，P = 0.16）。

图3 对比经导管主动脉瓣置入术和外科主动脉瓣置换术的荟萃分析，随访至2年，以基线手术风险分层的全因死亡率的主要结果(参考文献[26])。

TAVI的这些有利结果表明，手术风险评估不再是指导TAVI和SAVR之间进行选择的基础。现在，心脏团队应权衡临床和解剖学特征，以确定经股TAVI代替SAVR作为有症状的严重主动脉瓣狭窄的默认治疗方法的个体患者的最佳治疗选择。未来的研究将需要解决尚存的不确定性和进一步改善结果的选择，包括评估年轻和无症状患者的TAVI（上述低危试验的患者平均年龄为74岁），使用预先定义的临床和超声心动图评估（主要随机对照试验的5年随访结果表明，与SAVR相比，结构性瓣膜退化的发生率低，但仍需要长期数据和更大的患者人数）[28-31]，更详细评估二尖瓣主动脉瓣疾病和伴发冠状动脉疾病的患者中的TAVI，继续采取措施减少永久性起搏器植入的需要，确定最佳的短期和长期抗血栓治疗方案，以及所需的机构和操作员标准获得与随机对照试验相匹配的临床结果[32]。

中风和经导管主动脉瓣植入

中风是TAVI罕见但可能具有破坏性的并发症，会影响生活质量，独立生活和生存。脑保护装置（CPD）旨在通过在TAVI程序中捕获或偏转碎屑来减少脑栓塞的风险。 SENTINEL US IDE试验[34]，CLEAN-TAVI试验[35]和SENTINEL-Ulm研究[36]的患者水平倾向匹配分析[33]显示，TAVI具有双重过滤器CPD（深紫红色）与未采取保护措施的程序相比，美国加利福尼亚州医疗公司的程序性中风发生率显着降低（1.9％比5.4％，优势比0.35，95％CI 0.17-0.72，相对危险度降低65％，P = 0.0028 ）。然而，该汇总分析包含了一项非随机研究的数据[36]，使用CPD可以显着减少卒中的发生，但尚未在一项大型随机试验中得到证实。

不同经导管主动脉瓣植入装置的比较

缺乏直接比较不同TAVI设备的数据。在SCOPE I试验中[37]，对739例患者中自膨胀的Symetis ACURATE Neo瓣膜（美国波士顿科学公司）与SAPIEN 3球囊可膨胀瓣膜（美国爱德华兹生命科学公司）进行了随机比较。主要终点（全因死亡率，任何中风，威胁生命或致残性出血，主要血管并发症，需要干预的冠状动脉阻塞，急性肾脏损伤，因瓣膜相关症状或充血性心力衰竭（HF）再次住院，需要重复瓣膜相关功能障碍在ACURATE Neo和SAPIEN 3组中，分别有87（24％）和60（16％）的患者发生了手术，中度或重度人工瓣膜关闭不全或人工瓣膜狭窄。不符合ACURATE Neo的非劣效性标准[绝对风险差异7.1％（95％CI的12.0％），P = 0.42]，并且次要分析表明SAPIEN 3 THV的优越性（95％CI的风险差异） ，-1.3至-12.9％； P = 0.016）是由于急性肾损伤发生率较低[3（0.8％）比11（3％）]和中度或重度人工主动脉瓣关闭不全[10（2.8％）vs. 34（9.4％）]。迫切需要进行SCOPE II试验的结果，以类似的方式比较自动膨胀的Evolut（美国Medtronic）和气球膨胀的SAPIEN 3（Edwards Lifesciences，美国CA）THV。

小型外科手术生物假体中的瓣膜内导管主动脉瓣植入术

小型外科手术生物假体中的瓣膜内TAVI可能会导致较高的残留梯度，从而增加发病率和死亡率，而在这种情况下，生物人工瓣膜骨折（BVF）可改善残留梯度。在多中心登记的75例患者中[38]，BVF导致最终平均经瓣膜梯度为9.2±6.3 mmHg，在THV植入后（而不是之前）立即进行BVF时，血流动力学结果更高（8.1±4.8 mmHg vs. 16.9）。 ±10.1毫米汞柱; P <0.001）。没有观察到主动脉根部破裂或冠状动脉阻塞。这种新兴的概念和相关的BASILICA技术[39]（在有高冠状动脉梗阻风险的患者中，电灼引起的生物瓣膜小叶裂伤）需要与结构瓣膜恶化影响小型外科生物瓣膜的患者进行重做手术进行比较。

主图 2019年瓣膜心脏病经导管介入治疗范围。

二尖瓣

COAPT [40]和MITRA-FR [41]随机对照试验的结果相互矛盾，该试验评估了MitraClip装置对有症状的HF和中度重度二尖瓣二尖瓣患者经导管边缘到边缘修复的安全性和有效性尽管进行了药物治疗，反流性MR引起了广泛的讨论，近20篇社论文章试图解决研究（表1）及其在临床实践中的细微差别[42]。同时，两项研究的扩展观察结果显示，MITRA-FR的发现无变化，MitraClip植入对全因死亡率或24个月随访中的HF住院没有影响[44]，而MitraClip植入的益处在3年的随访中，COAPT更为明显[死亡和HF再住院的复合终点58.8％vs. 88.1％，HR 0.48（95％CI 0.39 0.59），P <0.001；人数需要治疗3.4（95％CI 2.7-4.6）[45]。根据左心室舒张末期容积和有效反流口面积及其对心室不同步或乳头肌功能障碍的患者的关系，提出了成比例的MR和不成比例的MR [46]的病理生理模型。 。 COAPT在2年时的成本效益分析证实，总体干预成本较高（73 416美元对38 345美元，P <0.001；主要与MitraClip设备的价格有关），但根据当前美国阈值（增加成本）可以接受的经济价值效益比率每生命年增加40 361美元，每质量调整生命年增加55 600美元[47]。

表1 美国心脏病学会ACC； 美国心脏协会AHA； BNP，脑利钠肽； CHF，充血性心力衰竭； COPD，慢性阻塞性肺疾病； EROA，有效的反流口面积； ITT，打算治疗； LVEF，左室射血分数； LVESD，左室收缩末期直径； MR，二尖瓣关闭不全； NT-proBNP，N端前脑利钠肽； PAP，肺动脉压。 aMITRA-FR对预先指定的严重不良事件的定义：器械植入物失败，需要手术的输血或血管并发症，ASD，心源性休克，心脏栓塞/中风，填塞，紧急心脏手术。

b根据MITRA-FR中的ESC / EACTS准则[5]和COAPT中的AHA / ACC准则[43]。

尽管只有MitraClip边缘到边缘修复具有大规模的临床经验（> 100 000例患者）和结果数据，但Carillon Mitral Contour系统（Cardiac Dimensions，美国华盛顿州柯克兰）也进行了随机模拟研究，接受指导性药物治疗的患者进行的对照研究（REDUCE-FMR）[48]。在12个月时，使用该系统的间接瓣环成形术与MR反流量（主要终点）显着下降，左心室容积减少以及配对6分钟步行距离的改善以及纽约心脏协会（NYHA）功能级别相关。然而，该试验并没有为临床终点提供动力，据报道，与MitraClip边缘到边缘修复后通常达到的MR反流体积减少（22％）相比（60 70％）[49]。

同时，支持继发性二尖瓣关闭不全的手术干预的证据仍然很少。二尖瓣瓣膜成形术是外科二尖瓣修复最常用的技术，可减少MR，改善症状并在短期内导致左心室重构。然而，尽管最近一项单中心研究报道，在10年的随访中，复发性MR的发生率较低（28％），但仍不确定这些结果是持久的还是降低死亡率[50]。将需要进一步的高质量研究，以完善此高危人群中各种药物和介入治疗方案的选择标准，在当前证据基础之外探索MitraClip的适应症，并研究其他经导管设备的作用（瓣膜成形术，联合修复技术，阀门更换）。

三尖瓣

三尖瓣疾病的经导管策略仍处于早期阶段。解剖学挑战包括大的瓣环，瓣膜/环状钙化不足，右冠状动脉的邻接以及瓣膜组织的脆弱性。目前在可行性和早期临床试验中正在研究的方法包括边缘到边缘修复，接合改善，瓣环成形术，异位腔瓣植入术和经皮三尖瓣置换术[51]。支持数据集远小于二尖瓣介入治疗（其本身是有限的），尽管MitraClip装置已证明有希望的早期结果[52,53]。尽管最近的研究表明经导管介入治疗与药物治疗相比具有潜在的优势[54]​​，但未来的临床研究需要解决的主要问题包括三尖瓣关闭不全的早期干预是否有益，二尖瓣和三尖瓣联合手术能否提高手术成功率和临床结果。

肺动脉瓣

自人类首创手术以来已有二十年，经导管肺动脉瓣植入术（TPVI）已成为治疗肺导管功能障碍的金标准。在对845例使用MelodyTM瓣膜（美国美敦力）进行TPVI的患者进行的回顾性多中心分析中，[55]发生了与TPVI相关事件（死亡，再次手术或再次干预> 48 h后再次介入）的复合终点，发生率为4.2％每人每年（95％CI 3.7-4.9），证实了一大批先天性心脏病患者的手术效果。在这种情况下，感染性心内膜炎的长期风险是一个问题，必须采取预防措施[56]。

感染性心内膜炎

尽管影像学，抗生素治疗和早期手术有所进展，对3116例感染性心内膜炎成年患者（156个医院，40个国家）的EURO-ENDO前瞻性登记证实了持续的不良后果（院内死亡率为17％，栓塞并发症为21％）[57] ]。死亡率的预测因素包括Charlson指数，肌酐> 2 mg / dL，充血性HF，植物体长度> 10 mm，脓肿或脑部并发症的发生以及根据ESC指南进行手术时未进行手术。多学科团队的管理以及早期积极的手术对改善预后至关重要。

人工瓣膜心内膜炎的诊断通常很困难，ESC指南建议在有挑战性的病例中使用18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET显像[58]。在173例左侧心内膜炎患者中，使用18F-FDG PET / CT诊断与主要终点发生率显着升高[死亡，复发性心内膜炎，心衰，非计划性心血管疾病住院，新栓塞事件； HR 2.7（1.1 6.7），P = 0.04]，而中等强度的瓣膜摄取与新的栓塞事件相关[HR 7.5（1.2 45.2），P = 0.03] [59]。

结论

通过心脏病专家和心脏外科医生之间的公开合作，在VHD管理方面取得了最新进展。持续不断的创新，采用多学科的心脏团队方法来管理单个患者，并通过专业瓣膜中心网络[60]的交付将进一步改变与该病相关的预后不良。将这些进展全球推广到低收入和中等收入国家（VHD仍是地方病）是下一个紧迫的优先事项。

利益冲突：R.K.B .：波士顿科学公司的监理，爱德华兹生命科学的顾问，以及美敦力和雅培的演讲者费用和教育补助金。 M.D .：无人声明。 B.P .：演讲者费用和Edwards Lifesciences提供的教育补助金。

参考文献：详见原文。

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