产二萜生物碱的植物类群中生物碱骨架类型的分布

二萜生物碱骨架多样性和生物合成通路

Natural Product Reports

Structural diversity, bioactivities, and biosynthesis of natural diterpenoid alkaloids”的论文（链接）

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二萜生物碱(diterpenoid alkaloids)是五环二萜分子或四环二萜中具有甲胺、乙胺或β－氨基乙醇的杂环化合物，该类成分结构复杂且种类繁多。二萜生物碱具有显著的生物活性，在镇痛、抗炎及抗心率失常等方面作用尤为突出。目前，已在临床药用的有作为无成瘾性镇痛药的高乌甲素(lappaconitine)、3-乙酰乌头碱(3-aceylaconitine)和草乌甲素(bulleyaconitine A)，作为抗心律失常药物有关附甲素(guan-fu base A)。近期，在抗癌、抗心率失常、抗氧化、抗细菌等活性发掘又取得新进展，二萜生物碱已经成为药物学家寻找新药先导化合物的重要资源库。

赵大克博士长期以富含二萜生物碱毛茛科乌头属植物为研究对象，与云南农业大学沈勇博士、云南省农业科学院药用植物研究所石亚娜副研究员和纽约城市大学Edward J. Kennelly教授密切合作，自2009年以来，发表了41个二萜生物碱（截至2019年），占全球发表二萜生物碱的11%（总计371个），此外在二萜生物碱生物合成（Phytochemistry, 2018, 152 :113-124）、基于代谢组研究的活性二萜生物碱发现（Planta Medica, 2018 84:434-441）、无毒/低毒种质资源发掘（Fitoterapia, 2013, 91: 280–283）以及乌头属根内生真菌（Applied Ecology And Environmental Research, 2019, 17:15289-15300）等领域也取得显著进展。2009年发表论文报道18个骨架类型（Nat. Prod. Rep., 2010, 27, 529–570 ），本论文共鉴定46个骨架类型，其中26个为新类型，包括2个C18-、5个C19-、13个C20-以及7个双二萜骨架类型。分析了二萜生物碱在镇痛、抗炎、抗癌、拮抗微生物、抗氧化、药代动力学、毒性以及乌头属及二萜生物碱在中国的应用等方面的新进展，鉴于C20二萜生物碱低毒及显著的抗癌活性，其在抗癌先导化合物发现方面极具研究潜力。系统分析发现，二萜生物碱仅出现在种子植物中双子叶植物分支，其至少独立进化了9次，二萜生物碱首先在毛茛科中发生，并且在该科中演化出了最为丰富多样性，尤其以乌头属和翠雀属为核心，这两个属的二萜生物碱数目占到总数的90%以上。随后在其他类群中独立演化。通常认为GGPP ((E,E,E)-geranylgeranyl diphosphate)是二萜生物碱合成途径上的关键中间体，经CPS (ent-CPP synthase)催化形成ent-CPP (ent-copalyl diphosphate)，再经贝壳杉烷合成酶(ent-kaurene synthases, KS)催化形成贝壳杉烷型二萜 (ent-kaurene)，贝壳杉烷氧化酶(kaurene oxidases, KOX)催化ent-kaurene形成携带醛基ent-kaurenoic aldehydes二萜骨架，KOX可能是驱动二萜生物合成途径进化产生的最为关键的核心基因。携带醛基的二萜在氨基转移酶(aminotransferases, AT)作用下发生的氨基化，这是二萜生物碱形成过程中最为关键的环节，实现了从二萜到C20-二萜生物碱质的转变。反应生成的最为原始的C20-纳哌啉(napelline-type)型二萜生物碱，是形成乌头属、翠雀属和飞燕草属等植物中二萜生物碱合成的最重要的前体，再经一系列环化酶(cyclases)催化的Wagner–Meerwein重排和碳正离子环化形成骨架环系程度更为复杂“C19-”、“C18-”复杂二萜生物碱类型。本研究为二萜生物碱生物活性发现、起源于进化以及生物全合成等研究领域指示了研究方向。