概述

BRAF基因位于人7号染色体上,负责编码传递细胞信号的RAF激酶蛋白,该蛋白属于RAS- RAF-MEK-ERK信号通路(即 MAPK/ERK通路)的一部分,RAF激酶能通过磷酸化

作用来激活其下游的MEK。 MAPK/ERK信号通路能调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡。BRAF基因是一种重要的原癌基因,如果发生变异,将会导致许多癌症发生。正常情况下,RAF激酶会根据其所接收到的信号来控制下游信号通路的活动与细胞的生长。但BRAF发生致病突变时,其可导致RAF激酶持续激活,在未接收到化学信号时也持续对其下游通路传导信号,导致细胞不受控制地生长与增殖。目前检测到的BRAF基因突变有30多种,其中,最常见的突变类型是V600E,大约占80%。BRAF-V600E的意思是BRAF基因第15号外显子上1799核苷酸上,也就是第600位的氨基酸由缬氨酸突变成谷氨酸。V600E突变对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要,目前的研究显示,该突变可以发生在黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中,携带BRAF-V600E基因突变的患者有更差的生存期和预后。以甲状腺癌为例, BRAF V600E也是一个甲状腺乳头状癌的相对特异性的基因,在甲状腺乳头状癌中突变率约为29-83%,平均65%,属于甲状腺乳头状癌中最常见突変,所以如果基因检测该突变阳性,则可以判断是甲状腺乳头状癌。如果在手术后检测到该突变,则说明该肿瘤侵袭性比较强,发生复发转移的风险比没有该突变的患者更高。所以,该突变与甲状腺癌的诊断、治疗和预后等都有重要的关系。

靶药

BRAF基因抑制剂有两大类,一类是光谱的RAF激酶抑制剂,对RAF各亚型、其他激酶如KIT、血管内皮生长因子受体( VEGFR)等也有抑制。另外一类是 BRAF V60OE抑制剂,对BRAF尤其是 BRAF V600E有很高的抑制活性,代表为罗氏的维罗非尼( vemurafenib)和葛兰素史克的达帕菲尼( dabrafenib)。其中,维罗非尼对 BRAF V60OE突变的黑色素瘤患者具有明显的临床效果。201年,首个BRAFV600E其作为靶向抑制剂被FDA批准上市,用于治疗BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者,有效延长了患者无进展生存期及总生存期,取得了突破性的治疗效果。但是与其他靶药一样,患者使用一段时间后也会出现不同程度的耐药,在2018年发表的一项研究表明,在一例携带 BRAF V600E突変的脑肿瘤患者中,经第一代BRAF抑制剂治疗耐受后,其再次进展的肿瘤中产生了新的突变L514V。

检测

目前对该位点的检测有许多CFDA批准的专门的试剂盒,主要是通过荧光PCR的方法进行检测,灵敏度高,可以检测出样本中低于1%的突変基因,一般要求使用病理组织。以甲状腺癌为例,在手术前可以采用细针穿刺的标本进行检测,术后可以使用切除标本做成石蜡切片进行检测。目前在肿瘤基因检测中常用到该突变位点检测的癌种有:甲状腺癌、黑色素瘤、肺癌、肠癌等。