基因组学下阿尔茨海默病的探索

有幸听到贺林院士的新医学概念：新医学=遗传检测+遗传咨询+治疗，这种医学模式，能帮助探索疾病的真正病因，减少临床上盲目的情况，真正做到精准诊断及治疗，从而减轻目前医生超负荷工作，却感叹病人为何还是那么多，治疗效果还是这么不理想。而阿尔茨海默病(AD)病因及发病机制目前尚不清楚。随着基因组学的发展，许多与ＡＤ发病有关的基因被逐渐发现，除了检测到基因变异之外，我们进行基因变异解读及咨询，揭示ＡＤ的分子学发病机制，以期更精准的诊断及找到相应的治疗靶点，达到最大的治疗效果。

  我们知道，在生物信息学上，基因(DNA)通过转录为RNA，之后翻译为蛋白质，来调控机体的生理活动。在临床上，观察到一些家族里阿尔茨海默病比较高发，并且常在60岁前发病，这时不排除跟遗传有关，需要行整个家族的基因检测，当然得出的基因变异结果，要进行家系共分离分析来考虑基因变异是否跟阿尔茨海默病有关，当然其中DNA甲基化、表观遗传学的影响，常常使整个过程变得更加复杂，有时需要进行实验验证，会是一个很漫长的过程。目前比较明确的机制为两种异常的大脑结构-斑块和缠结，它损伤和杀死神经细胞，导致与疾病相关的记忆、思维和行为问题，斑块是一种名为β-淀粉样蛋白的蛋白质片段，它聚集在神经细胞之间的区域。缠结是一种名为tau的蛋白质的扭曲纤维，它积累在脑细胞内。而这些蛋白的异常跟淀粉样前体蛋白基因 （APP）、早老素１基因 （PSEN１）和早老素２基因（ＰSEN２）的突变有关，这三种突变均是常染 色体显性遗传突变，这些基因具有类似的生物学功能，翻译的蛋白质能够参与体内许多重要的生物学过程和途径，如免疫炎症反应、胆固醇代谢、细胞膜的胞吞 作用、tau蛋白磷酸化等，这提示这些过程和途径可能参与ＡＤ的发病。

   根据上面基因组学的发现，是否能设计出药物来针对以上的靶点，是目前的研究重点。如开发一种药物能分解积在脑细胞的β-淀粉样蛋白及tau样蛋白质，减轻脑细胞的损伤，促进脑功能的恢复。

  当然新药的开发是个艰难的过程，需要耗费巨大的人力及物力，有时在临床试验时不一定得到理想的效果，所以除了寄希望于基因组学的精准诊断及治疗，对于重症的阿尔茨海默病，还是需要肢体及语言的康复，需要医生的人文关怀，更需要我们家庭和社会给予支持及理解，以期老年人拥有更好的晚年生活。此外，同时用一些基础药物的辅助，如胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲等），它可以抑制乙酰胆碱的降解，从而恢复神经元之间的信息传递，帮助治疗记忆和思维问题，在临床上也得到验证。

  例如，盐酸多奈哌齐片（忆知®）在国内经批准可用于治疗轻度或中度阿尔茨海默病（AD）症状。初始治疗用量一日一次，一次5mg，睡前口服。至少维持一个月，以评价早期的临床反应及达到稳态浓度。之后可以将剂量增加到一日一次，一次10mg。盐酸多奈哌齐片自研发上市以来，为广大AD患者带来了福音，它不仅延缓了患者认知功能下降的进程，还能改善患者的BPSD症状，大大提高了患者的生活质量。

不知各位同行，临床处方多奈哌齐时，有什么经验分享吗？晒一晒，我们共同进步~

参考文献：彭莹娟, 汤颖. 阿尔茨海默病风险基因研究进展[J]. 中国预防医学杂志, 2017(10):66-71.