病例介绍

地点：韩国首尔国立大学医院儿科 

患儿，女，4个月，因黄疸和瘀点转诊至韩国首尔国立大学医院儿科 。入院前4天曾短暂发热，但自然消退。之后皮肤黄染，全身出现瘀点。尿液呈暗红色，尿量减少。外院诊断出贫血和高氮血症，然后被转诊到我院。

既往病史和家族史均无异常。

体格检查显示结膜贫血、巩膜和皮肤黄染，手臂和腹部有瘀点。血压114/53mmHg；心率132次/min；呼吸频率40次/min；体温36.7 ℃。神经和腹部检查未见异常。

实验室检查：白细胞计数20010/μl；血红蛋白 5.8g/dl；血小板 97000/μl（图1a）；网织红细胞10.9%；血尿素氮68mg/dl;肌酐0.84m/dl；乳酸脱氢酶1548IU/L；coombs试验阴性；外周血涂片上破碎的血细胞；凝血指标正常。C3水平52mg/dl（正常范围70-150mg/dl），C4水平18mg/dl（正常范围10-35mg/dl），粪便肠出血性大肠杆菌PCR阴性。尿检显示，红细胞3+和蛋白4+。病毒学检测均为阴性。

初步诊断：急性血栓性血小板减少性紫癜。

诊断为急性血栓性血小板减少性紫癜后，需行临床和实验室评估以确定病因。发现ADAMTS13活性为83%，第27外显子杂合突变[p.Glu(GAG)1160Lys(AAG)]。C3突变基因检测显示，她的兄弟姐妹也有相同的突变，但在9岁之前没有任何非典型溶血性尿毒综合征表现。

确定诊断为非典型溶血性尿毒综合征。

患儿接受了每日新鲜冰冻血浆输血治疗。

尽管连续4天输注新鲜冰冻血浆，但溶血仍持续，血肌酐水平升高，尿量减少，容量超负荷难以缓解，因此入院后第5天开始血液透析。

随后10天用新鲜冰冻血浆进行血浆置换。血尿酸氮和肌酐水平继续升高，分别高达54和1.61mg/dl（图1a）。

第19天，出现呼吸困难。胸部平片显示插管时肺水肿和右侧胸腔积液，上呼吸道可见新鲜血液，心脏按摩6min后心率降至80次/min，心率恢复，被转移到儿科重症监护室，每天进行新鲜冰冻血浆输注和连续肾脏替代治疗。2天后，患者血小板计数开始上升到>100000/μl。

在第28天，新鲜血液通过利文管排出，血红蛋白水平下降。内镜下可见食管弥漫性出血和黏膜游离（图1b）。活检显示弥漫性纤维蛋白样坏死组织和棘皮鳞状上皮（图1c）。怀疑肾外表现为非典型溶血性尿毒综合征、中毒性表皮坏死松解症。

继续每天新鲜冰冻血浆输注和连续肾脏替代治疗，同时给予经验免疫球蛋白、质子泵抑制剂和硫糖铝。3天后，病情得以控制，于第38天被转移到医院的普通病房。第72天出院。出院前的实验室检查结果如下：血小板计数266000/μl，血红蛋白10.7 g/dl，乳酸脱氢酶436IU/L，补体C3水平75 mg/dl，肌酐0.43 mg/dl(图1a）。

下图汇总了连续性肾脏替代治疗、血液透析、新鲜冰冻血浆输注和依库珠单抗治疗期间患者的血红蛋白、血小板趋势和估计的肾小球滤过率、尿蛋白/肌酐比值的趋势。黑色箭头，红细胞输血；灰色箭头，血液透析。

在门诊部，她每周接受两次新鲜冰冻血浆输注。诊断4个月后，改用依库珠单抗治疗，一直服用。诊断后2年最近一次随访时血小板计数>200000/μl，肌酐0.28m/dl，乳酸脱氢酶300IU/L，C3为60mg/dl。

病例述评

这个病例文献描述了一例婴儿非典型溶血性尿毒综合征的临床过程和治疗，该综合征是由补体C3基因突变引起的，具有严重的肾外表现。非典型溶血性尿毒综合征是一种罕见的危及生命的疾病，其特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和补体系统不受控制的激活引起的肾损害。约20%的患者有肾外表现，以中枢神经系统受累最为常见。

非典型溶血性尿毒症综合征是罕见的，但如果治疗不当，会造成严重的后果。对于补体C3基因突变引起的非典型溶血性尿毒症综合征，可有严重的肾外表现，如肺出血和胃肠道出血。对于该种病例中，使用依库珠单抗治疗可保证长期无复发生存。

国内现状

2018年9月4日，国家药品监督管理局以临床急需纳入优先审评程序，豁免注册临床试验，批准依库珠单抗注射液(Eculizumab Injection)进口注册申请，用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。 

非典型溶血性尿毒综合征的诊治要点

经典三联征(微血管病性溶血性血、血小板減少症和急性肾功能衰竭)，不伴腹泻病史为诊断非典型溶血性尿毒症综合征主要的临床依据。多数患者补体C3降低,但是血浆C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常并不能排除非典型溶血性尿毒症综合征，检出补体蛋白相关基因突变及补体因子抗体有助于进一步明确诊断。

依库珠单抗( eculizumab)是人源化C5单克隆抗体，通过结合补体蛋白C5，阻断其裂解，从而阻断未端补体成分C5a和膜攻击复合物C5b-9的生成，进而减少内皮损伤、血栓形成及后续的肾损伤。在不同的非典型溶血性尿毒症综合征病例系列中,有效率高达90%，对补体蛋白遗传缺陷及补体因子自身抗体导致的非典型溶血性尿毒症综合征均有效。目前，依库珠单抗为非典型溶血性尿毒症综合征患者的一线治疗。对于疑诊非典型溶血性尿毒症综合征的患者,若条件具备,应在入院后48小时内尽快予以依库珠单抗治疗。

依库珠单抗的主要不良反应是危及生命的脑膜炎奈瑟菌感染，年发病率约为5%。其他常见感染包括肺炎球菌、B型流感、嗜血杆菌感染。因此在长期使用该药的患者中，应当接种相应疫苗。