21-羟化酶缺陷症的诊断思路

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是由肾上腺皮质激素合成途径中所需的一些酶遗传性缺陷引起皮质醇合成不足，进而继发下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）代偿分泌增加而导致肾上腺皮质增生的一组疾病，为常染色体隐性遗传病。虽然其发病率较低，但病因复杂、临床表现形式多样极易被漏诊、误诊。在众多CAH中，以21-羟化酶缺陷症（21-OHD）最为常见（占90%~95%）。2019年7月26日，在第22次全军内分泌代谢病学术大会上，中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院徐向进教授结合临床实践及病例分享，就21-OHD的诊断思路做了专题解析。

21-OHD之临床特点聚焦

21-OHD是由编码21-羟化酶的CYP21A2基因突变引起的，总发生率为1:14199，具体发病率因地而异。21-羟化酶活性低下可使皮质醇和醛固酮合成受损、皮质醇低下，负反馈使ACTH分泌增加进而刺激肾上腺皮质细胞增生以增加皮质醇合成。但是，酶缺陷所导致的皮质醇低下依然存在。此外，因雄激素合成通路无缺陷，在高ACTH刺激下，堆积的17-OHP和孕酮向雄激素转化增多，故会产生高雄激素血症。

按照酶活性损害程度，21-OHD可分为典型21-OHD和非典型21-OHD（NCAH），前者可根据醛固酮缺乏程度分为失盐型（WS）和单纯男性化型（SV），在肾上腺初现的年龄阶段初现症状。具体来说，NCAH属于轻度，对青春期和成年女性可导致雄激素效应及不孕症，但醛固酮和皮质醇均不减少；SV属于中度，可引起青春期前儿童的男性化，皮质醇减少但醛固酮不减少；WS属于严重型，由于遗传性女性的产前男性化是导致生殖器暧昧的最常见原因，醛固酮即皮质醇水平均降低。不同类型的21-OHD临床表现所有不同。具体来说：

①WS型的21-OHD完全缺乏，失盐表现明显。患者因21-羟化酶严重缺乏存在皮质醇和醛固酮缺乏，雄激素分泌过度；新生儿期即可初现失盐和肾上腺皮质功能不全的症状，可表现为持续性呕吐、腹泻、体重不增以及难以纠正的低钠、高钾和代谢性酸中毒，可因循环衰竭致死，是导致新生儿死亡的重要原因之一。女性患儿出生时因有两性畸形，易于诊断；男性患儿出生时外生殖器与正常男婴并无两样，故易误诊。

②SV型的21-OHD不完全缺乏，体外活性可保留1%~2%，主要表现为雄激素增高的症状和体征，无失盐症状，是女性假两性畸形最常见的原因。男性SV患者可表现为外周性性早熟，若不治疗儿童期可出现生长加速、肌肉发达，但随着骨骼的快速成熟可出现骨龄超前及骨骺提前关闭，使患者身高偏矮。

③NCAH型约占CAH的三分之一，21-OHD的体外活性可保留20%~50%。该型患者的雄激素过量较为温和，故在出生及儿童早期男性化不明显，随着雄激素水平在儿童期缓慢上升，可在2~9岁之间出现明显症状。儿童中期阴毛的出现是导致评估和诊断的最常见特征，其他伴随特征可能是儿童身材高大和骨龄加快，但成年后身高常低于正常水平。有些患者可无任何症状或症状较轻，或仅表现为青春期发育提前及痤疮，成年后女性可因多毛、月经紊乱、不孕症而就诊，男性因不育症就诊。