病例介绍

患者，男，18岁，因虚弱、疲劳、食欲差、尿黄严重、巩膜以及皮肤黄染来诊。未见腹痛与发热。

既往史：少白头，自行冲服在某药店购买的何首乌粉，具体加工和炮制过程不详。每日服用20g(早晚各一次)，连续服用1个月。

肝酶升高，丙氨酸转氨酶1674U/L，天冬氨酸转氨酶617U/L，总胆红素3.2mg/dl，直接胆红素2.5mg/dl。

血清标志物：甲型肝炎病毒IgM抗体、丙型肝炎病毒抗体呈阴性。乙型肝炎表面抗原、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、弓形虫和EB病毒阴性。Budd Chiari综合征，自身免疫性肝炎也被排除，血清和其他肝毒性原因被排除，如通过自身抗体的血清试验阴性排除自身免疫性肝炎；通过铜蓝蛋白、血清和尿铜的检测排除Wilson病等。

患者全血细胞计数、凝血酶原时间、国际标准化比值均正常。

超声检查未见肝脏肿块、胆道梗阻及流出道梗阻。

肝活检显示肝小叶可见点状坏死，肝细胞水样变性；肝小叶和门区炎性浸润，由淋巴细胞、组织细胞和偶尔的中性粒细胞、小管和肝细胞胆汁淤积组成。免疫组化结果提示HBSAg阴性，HBCAg阴性，HCV阴性，ck7阴性，ck9阴性。特殊染色结果显示门静脉周围纤维组织轻度增生，d-pas染色提示胆管基底膜完整性异常（图1）。

停药，严密观察20天。入院期间没有出现肝性脑病的任何迹象。入院20天后，症状和实验室检查开始好转。出院并随访3个月。

最终诊断：何首乌致药物性肝炎

病例述评

这个病例给了我们什么启示？

年纪轻轻头上长满了白发，整个人都看上去显老，其想摆脱这种烦恼的意愿可以理解，但是民间自行用药害处多。人们普遍认为中药纯天然，比化学药更加安全，而对中药导致不良反应的知晓率甚低。事实上，2012-2014年在我国大陆地区308家医疗机构上报的25927例因药物性肝损伤入院病例中，26.81%是由中药和保健品引起，其中著名的补益类中药——何首乌及相关制剂名列第一。

何首乌按照《中华人民共和国药典》记载,归肝、心、肾经。分为生何首乌和炮制后的制何首乌。生何首乌具有解毒、消痈、润肠通便之功效；制何首乌具有补肝益肾、乌发、益精血之功效。民间自行用药普遍，但生何首乌大量食用或炮制不当，制何首乌长期过量服用，均可能引起药物性肝损伤，国内已有不少报道。2015年版的《药物性肝损伤诊治指南》提出，国内报道较多的与肝损伤相关的中药中，何首乌就是其中之一。显然，不通过医生处方，擅自用药，没有医生的指导，存在健康风险。

何首乌黑发的机制是什么？

何首乌自唐代就被用于治疗白发，迄今已有千余年历史。从现代医学的角度讲，人长白发是由于毛囊细胞黑色素生成有障碍造成的。而药理研究表明，何首乌所含的蒽醌类物质，乃促进黑色素合成的“主力军”；所含的卵磷脂，则是促进黑色素合成的“后勤”，可以调节神经和滋养发根。这就进一步佐证了何首乌的乌发养发功效。何首乌的乌发机制仍有大量未解之谜。

服用何首乌为何肝损伤频现？

何首乌具有泻下作用的结合蒽醌，这些蒽醌类衍生物如大黄酸、大黄素等对肝脏有一定的毒性。二苯乙烯类化合物与大黄素类化合物的协同作用是何首乌肝毒性的重要机制。急性毒理试验证明，生何首乌的毒性要比制何首乌大20～60倍。据报道何首乌引起的不良事件，使用"生何首乌"的约占90％。这说明相当多的患者无意中使用了毒性较大的"生何首乌"。特别是使用"验方""秘方"进行自我治疗或保健者，用药安全更无法保障。

为了预防何首乌诱发的肝损伤，已经采取哪些措施？

国家食品药品监管总局根据药品不良反应监测结果，规定生何首乌每日用量不得超过1.5g，制何首乌每日用量不得超过3.0g。

部分何首乌成分含量较高的制剂已经被列为处方药。国家食品药品监督管理总局就首次针对何首乌发出通知，发布了《关于修订养血生发胶囊等6个含何首乌中药口服制剂说明书的通知》，明确肝功能不全者禁用养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片及首乌延寿颗粒等5个含何首乌的药品，将这5种非处方药品种转为处方药管理，并对说明书进行修订，要求注明“服药期间应注意监测肝生化指标，如发现肝生化指标异常或出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，或原有肝生化检查异常、肝损伤临床症状加重时，应立即停药并就医”。

有的人吃了何首乌没事儿，而有的就肝损伤了，这是为什么？

这个问题涉及个体易感性。个体易感性是导致何首乌肝损伤的关键性风险因素。在这方面，解放军第五医学中心全军中医药研究所与中南大学湘雅医院临床药理研究所合作，在何首乌肝损伤的个体遗传易感性研究上有了突破。

全基因组关联研究（GWAS）结果显示，人类白细胞抗原（HLA）的基因多态性与某些患者对特定药物的肝毒性易感性增加有关。为此，研究人员首先对11例何首乌诱发的肝损伤患者的主要组织相容性复合体(MHC)区域进行测序，并将所有HLA高分辨率等位基因序列与Han-MHC数据库进行比较，最终识别出HLA-B*35:01与何首乌诱发的肝损伤密切相关。

该研究首次发现何首乌诱发特异质肝损伤的易感基因HLA-B*35:01，证实了何首乌肝损伤与机体因素特别是免疫相关遗传差异有关。该研究结果表明，何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险，对绝大对数人群是安全的，这为科学制定何首乌及其相关制剂肝损伤风险综合防控对策奠定了理论基础，推动中医药安全用药进入精准医学时代。