关节炎的危险天敌：面食

风湿免疫时间

作者：聂顺利

来源：丁香园

导致关节炎的病因有很多。自身免疫紊乱（类风湿、系统性红斑狼疮），细菌病毒感染（乙肝、丙肝、细小病毒 B19），体内代谢异常（糖尿病、高血尿酸、焦磷酸钙盐沉积）等等都可以带来关节肿痛。今天来说说日常饮食里的危险分子：面食。

小麦是全球第三大粮食作物, 年产量超 6 亿吨。小麦粉可被制作成面包、披萨、面条、馒头、饼干等食品 ；而且小麦粉和小麦蛋白作为配料广泛用于食品加工中。小麦及其制品是重要的食物蛋白来源之一。但同时小麦中所含麸质蛋白也可导致疾病！

图 1 含麦麸的食品

在 1888 年，Samuel Gee 描述了一种疾病，它的临床特征是：慢性腹泻、 消瘦、反复口腔炎症以及吸收不良。当时被命名为 Celiac disease。然而当时并没有弄清楚该病的病因。解开病因要等到第二次世界大战。当时，由于战争导致了食物短缺。荷兰的儿科医生 Willem K Dicke 发现他的一些病人一旦服用面包或者其他小麦等制品则病情加重，而一旦不吃含「麸质」食品则病情缓解。此后 Willem K Dicke 跟 van de Kamer 深入研究证实了是「麸质」导致了疾病。停止「麸质食物」摄入即可缓解症状、控制病情。自此，乳糜泻作为一个疾病开始被医学界认识。

在西方人群中, 乳糜泻发病率约为 1%。我国曾被认为乳糜泻发病率极低,。但这很可能是误解，因为很可能是中国大量乳糜泻病人被漏诊。

中国人群乳糜泻易感基因频率的 Meta 分析结果显示：中国人群 HLA-DQ2.5 单倍型和 HLA-DQ8 单倍型频率分别为 3.4%（95% 可信限：1.3% ~ 5.5%）和 2.1%（0.1% ~ 4.1%）；HLA-DQ2 抗原频率为 18.4%（15.0% ~ 21.7%）；HLA-DQ8 抗原频率为 8.0%（4.5% ~ 11.4%）。DQB1*0201 等位基因频率为 10.5%（9.3% ~ 11.6%）。

除基因外，就乳糜泻相关抗体来看，中国青年人群（16 ~ 25 岁）的 IgA 组织转谷氨酰胺酶抗体（IgA tTG）阳性率为 0.36%（0.28% ~ 0.46%）。 对乳糜泻高危群体（慢性腹泻和腹泻型肠易激综合征患者）也进行了乳糜泻筛查研究, 结果显示: 在慢性腹泻成年患者中, 乳糜泻发病率大于 6.5%, 而在具慢性腹泻症状的儿童中, 此发病率高达 11.9%。 由此可见, 乳糜泻在中国并不罕见。（「IgA 组织转谷氨酰胺酶抗体」的具体意义见下述）

图 2 中国乳糜泻病人被大量漏诊

乳糜泻的名字很容易让我们想当然认为该病主要表现是消化道症状。但研究证实，除经典的腹泻、脂肪泻、体重减轻等消化不良症状外，还有大量亚临床表现。比如，较为轻微的非特异性症状：乏力、临界水平铁缺乏（borderline iron deficiency）、生长迟缓或其他原因无法解释的转氨酶升高。

作为风湿科医生，笔者很自然的注意到乳糜泻的骨骼肌肉症状。

虽然有研究发现大约 25% 的成人乳糜泻患者存在关节炎；但这些研究里的患者消化道症状突出，病人往往会忽视关节症状。因此以关节症状主诉来就诊可能性小。实际上，明确的乳糜泻患者群里发现骨骼肌肉症状的价值不大。关键点在于，骨骼肌肉症状主诉的患者里有多少乳糜泻。

一项大型队列研究纳入了 2125 例因风湿病相关主诉而接受评估的儿童。常规筛查发现 2% 存在乳糜泻。大多数患儿都没有胃肠道症状。开始接受无麸质饮食后，上述患儿的肌肉骨骼症状 (主要为肌痛和关节痛) 都缓解。

不过该研究对象是儿童。因骨骼肌肉疼痛主诉的成年人里有多少存在乳糜泻？答案是不清晰的。经典的《Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology》并未把乳糜泻列入成人的关节症状鉴别目录。另一部经典风湿病参考书《Rheumatology（第 6 版）》也仅仅是在第 38 章节《Gastrointestinal tract and rheumatic disease》里用较小篇幅阐述了乳糜泻相关的关节病变。

图 3 面临常见风湿病不可解释的骨骼肌肉痛时应想到乳糜泻

2017 年美国预防医学工作组（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF) 认为没有必要对无症状人群做乳糜泻筛查。因为到今天为止，仍未发现筛查的益处足够大。考虑到研究不够透彻，未来需更多研究来权衡筛查的「益处与坏处」。

不做筛查，但需要对症检查。医学界普遍认可：有其他原因不可解释的腹痛、腹泻、体重减轻、临界水平铁缺乏、血清转氨酶增高者应行乳糜泻相关检查。

那么对于骨骼肌肉疼痛、乏力等症状为主诉的人群呢？笔者个人建议：

• 如有其他病因不可解释的骨骼肌肉疼痛时，可考虑行针对乳糜泻的检查。而不必考虑患者是否有典型的消化系症状。
• 对于已经可以用经典风湿疾病解释的患者呢？不建议针对乳糜泻检查。但如果常规治疗无效，或者有不可解释的消化系症状时，筛查乳糜泻是必要的。

骨骼肌肉、关节症状是如此普遍，并不是经典的风湿病都能解释。这时风湿科医生应该有足够广阔的视野去应对疾病的挑战。

面对这样疑似乳糜泻的病人，我们该如何诊断呢？目前已有多种血清学检测方法可帮助诊断乳糜泻，包括：

• IgA 肌内膜抗体 (IgA EMA)
• IgA 组织转谷氨酰胺酶抗体 (IgA tTG)
• IgG 组织转谷氨酰胺酶抗体 (IgG tTG)
• IgA 去酰胺基麦胶蛋白肽 (IgA DGP)
• IgG 去酰胺基麦胶蛋白肽 (IgG DGP)

血清 IgA EMA 及 IgA tTG 检测的诊断准确度最高。曾经有人抗麦胶蛋白/麦醇溶蛋白抗体（AGA）检查。但目前认为该检验的敏感性和特异性都不够高，已经不再推荐。由于部分病人存在先天性的 IgA 减少，应对乳糜泻高风险人先行血清总 IgA 检查。或者同时测 IgA 型+IgG 型的去酰胺基麦胶蛋白肽（DGP)。

乳糜泻血清学检查阳性后，一般会寻求小肠活检来确诊。但，上消化道内镜小肠活检也并非必须的。比如皮肤活检确证的疱疹样皮疹，同时有乳糜泻血清检验阳性就足以肯定乳糜泻诊断。

图 4 臀部和肘部瘙痒性水疱，是为乳糜泻患者可见的疱疹样皮疹

（疱疹样皮疹：瘙痒性丘疹及水疱，好发于肘部、膝盖、前臂近端伸侧、头皮及臀部等。真皮乳头层发现 IgA 沉积可供确诊。因为剧烈的瘙痒可导致明显抓痕，因为这点而容易误诊为湿疹。）

乳糜泻的血清阳性，而小肠活检阴性的情况很少见。这可能有如下因素：

1. 曾经采用非人源 tTG 作为抗原底物行相关检查，但这会增加假阳性率。因此，应确定采用人源性 tTG 作为抗原底物的化验法检测。

2. 小肠的组织学异常可能分布不均匀，因此小肠活检应多点采样。采样不够多则容易漏诊。

3. 小肠活检的解读者应是足够熟悉乳糜泻病理的专家，不熟悉乳糜泻病理的病理解读者可能会漏诊。

也有学者主张临床疑似+血清阳性者即可采用「无麸质膳食」来对症治疗。但「无麸质膳食」的成本并不低。确实没有条件（或病人不愿意）行皮肤或者小肠活检，也可以先行「无麸质膳食」来治疗。

目前确知麸质的主要来源有：小麦、黑麦和大麦。燕麦是否可以引发乳糜泻还不够肯定。但考虑到燕麦加工时难以完全避免其他麦制品混入，在早期可以采取避免燕麦的策略。很多调味品会使用到含麦麸的蛋白。因此应注意到调味品的成分。饮料也需注意。像啤酒、麦芽酒、淡啤酒和麦芽醋就不宜饮用。因为它们通常是由含麸质的谷物制成且未经蒸馏。

图 5 啤酒、麦芽酒、淡啤酒和麦芽醋都可含麦麸导致乳糜泻

严格的「无麸质膳食」持续 4 到 6 周后，大多数乳糜泻患者的症状、生化检验会改善。可以用 IgA tTG 或 IgA DGP 来监测「无麸质膳食」的反应性。如 6 周后反应不佳，则应怀疑乳糜泻的诊断。这时必须有小肠活检来确诊乳糜泻的诊断。

最后总结，风湿科医生应一定程度了解乳糜泻病。只有这样才能真正做好疑难骨骼肌肉症状的剖析者。

参考资料：

1. 袁娟丽，《乳糜泻研究进展》， 食 品 安 全 质 量 检 测 学 报 Vol. 6 No. 11，2015 年 11 月

2. 袁娟丽，《中国青年人群的乳糜泻风险性分析》，南昌大学博士论文数据库，2014

3. Y Sherman ， R Karanicolas ，《Unrecognized Celiac Disease in Children Presenting for Rheumatology Evaluation》，Pediatrics , 2015 , 136(1) :e68

4. US Preventive Services Task Force，《Screening for Celiac Disease: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement.》，JAMA. 2017 Mar 28;317(12).

5. Uptodate 文献数据库

6.《易被漏诊的疱疹样皮炎（附图）》，http://derm.dxy.cn/article/74172

编辑：刘昊