SGLT2i（列净类降糖药）的降糖、减重、心肾保护作用已被中外指南重点推荐

SGLT2i（列净类降糖药）的降糖、减重以及其特有的心肾保护作用已被中外各大指南重点推荐

天津市泰达医院  李青

今年1月发布的《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》对新在我国上市的钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（列净类降糖药）做出了如下推荐：SGLT2抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用，糖尿病肾病患者使用二甲双胍后血糖不达标，可优选SGLT2抑制剂。

SGLT2主要分布在肾脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，其主要生理功能是重吸收肾小球滤出液中的葡萄糖。如果SGLT2被抑制，可以减少肾小管对葡萄糖的回吸收，大量的糖就从尿中排出，从而达到降低血糖的目的。

SGLT2抑制剂除具有明显的降糖作用外，还具有降压、减重、降低尿酸等额外获益，上述作用可能与管球反馈、肾脏局部血流动力学改善以及某些代谢效应有关。

SGLT2抑制剂包括达格列净、恩格列净和卡格列净等。

达格列净及相关代谢产物主要经肾脏清除，一般估算肾小球滤过率（eGFR）<60 m1/min时不推荐使用，但有研究显示在45～60 ml/min时使用达格列净是安全有效的。

恩格列净41.2%经粪便排泄，54.4%经尿液排泄，eGFR<45 ml/min禁用。

卡格列净51.7%经粪便排泄，33%经尿液排泄，eGFR在45～60 ml/min时限制使用剂量为每日100 mg，eGFR<45 ml/min的患者不建议使用。

SGLT2抑制剂的降糖作用随肾功能减退而下降，直至无明显疗效。应注意的是，SGLT2抑制剂可能增加尿路及生殖道感染风险，患者应适量增加饮水，保持外阴清洁，必要时给予监测和治疗。

多项随机对照研究观察了SGLT2抑制剂在心血管高风险2型糖尿病患者中的心血管安全性，对肾脏次要终点进行了分析。

在EMPA-REG研究中，相比安慰剂，恩格列净使肾脏终点(包括进展至大量蛋白尿，血清肌酐翻倍，开始肾脏替代治疗，或因肾脏疾病死亡)的风险下降39％，其中血清肌酐翻倍的发生风险降低44％。

CANVAS研究结果表明，相比安慰剂，卡格列净可使复合终点(持续肌酐翻倍、ESRD、因肾脏疾病死亡)的风险下降47％，其中白蛋白尿进展风险降低27％。

在DECLARE研究中，相比安慰剂，达格列净可使肾脏终点(eGFR下降40％至60 ml/min，新发ESRD，因肾脏疾病死亡)风险下降47％。

尤其是以专门一肾脏结局作为主要终点的CREDENCE研究，纳入了2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者，eGFR 30～90 ml/min，在中期分析时就已提前达到了预设的疗效终点(即ESRD、血清肌酐翻倍、肾脏或心血管死亡的复合终点)，证实卡格列净具有降糖以外的肾脏保护作用。

其他SGLT2抑制剂以肾脏结局为主要终点的临床试验，如达格列净的DAPA-CKD、恩格列净的EMPA-KIDNEY研究还在进行中，从披露的一些数据看，同样具有良好的疗效。

上述的推荐，已经对SGLT2抑制剂的作用机制、适应症、安全性等做出了全面介绍。

让我们再复习其他中外指南对此类药的推荐与介绍：

一、早在2017年，中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》已明确推荐了其降糖、减重、降压之外的心血管保护作用。

二、2018年的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐SGLT2抑制剂可以减少2型糖尿病患者心衰住院的潜在获益。

三、2018年美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会共同发布的《2型糖尿病的血糖管理指南》对2型糖尿病合并有冠心病、心衰和慢性肾脏病的患者降糖治疗给出了如下建议：

1、对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病或慢性肾脏病，糖化血红蛋白已经达标，但未应用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂的患者，共识给出了以下三种选择：

（1）如果患者已经接受双重或多重药物治疗的，考虑用上述两个药之一替换一种药物；

（2）如果为了降低患者的糖化血红蛋白以达标，可使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂；

（3）3个月后重新评估，若糖化血红蛋白仍未达标者，考虑加用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂。

2、对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病的2型糖尿病患者，推荐将已经证实具有心血管保护的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为血糖管理的一部分；如果这一类患者同时合并心衰或者需要对心衰特别关注时，推荐使用SGLT2抑制剂治疗。

3、对于合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，无论是否伴有心血管疾病，可以考虑应用已证实降低慢性肾脏病进展风险的SGLT2抑制剂。若SGLT2抑制剂禁忌或不合适，可考虑应用GLP-1受体激动剂。

四、2019年6月，美国糖尿病协会（ADA）发布的《糖尿病诊疗标准2019》，除推荐了上述治疗路径外，又进行了更多的补充：

对于有糖尿病肾病的2型糖尿病患者，且eGFR≥30ml/min，尤其是那些尿白蛋白＞300mg/g的患者，考虑使用一种SGLT2抑制剂，以延缓慢性肾病、心血管事件或两者的发展。

SGLT2抑制剂在已有糖尿病肾病（肾功能3期及以下，微量白蛋白尿或蛋白尿）的患者被作为治疗推荐，且证据等级由C级提高到**，可“延缓慢性肾病、心血管事件或两者的发展”。

五、中美指南的简单比较

ADA指南推荐，只要有显性蛋白尿的2型糖尿病患者、eGFR不小于30ml/min就应该选择使用一种SGLT2抑制剂，相当于将SGLT2抑制剂对糖尿病肾病的治疗提到了一线药物的地位。

我国的指南推荐，糖尿病肾病患者使用二甲双胍后血糖不达标，可优选SGLT2抑制剂。而且eGFR<60 m1/min时不推荐使用达格列净，eGFR<45 m1/min时不推荐使用恩格列净和卡格列净。

与我国的指南比，ADA将SGLT2抑制剂提到了一个更高的地位，而且大大放宽了肾功能对SGLT2抑制剂的使用限制。