GUT

Loss of Setd2 promotes Kras-induced acinar-to-ductal metaplasia and epithelia-mesenchymal transition during pancreatic carcinogenesis

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318362

SETD2缺失协同KRAS促进胰腺癌发生发展，并阐明了SETD2在胰腺癌起始和转移两个阶段的不同功能和机制。

胰腺癌被称为“癌中之王”，恶性程度高、发展和恶化速度快，确诊时多为晚期，且至今没有特别有效的治疗方法，从而具有较高的死亡率。因此针对其发病机制的研究极为迫切。90%以上的胰腺癌由外分泌细胞产生，即为胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）。起始和转移是PDAC发生发展过程中最重要的两个阶段。炎症和Kras突变均可导致腺泡导管化生（Acinar to Ductal Metaplasia，ADM），且在Kras持续激活的情况下不可逆进展。目前ADM被认为是PDAC起始的重要事件。在抑癌基因失调或炎症、毒性等刺激的情况下，癌前病变的导管样细胞会进一步进展为PDAC。胰腺肿瘤容易发生远端转移，是胰腺癌患者死亡的主要原因。上皮间质化（Epithelial-Mesenchymal Transdifferentiation，EMT）是癌细胞转移的第一事件。表观调控异常是恶性肿瘤的重要特征之一，近年来已发现胰腺肿瘤中也大量存在表观修饰异常，但相关机制和功能研究仍比较欠缺。

组蛋白甲基转移酶SETD2（SET domain-containing protein 2），是目前已知H3K36me3形成的唯一三甲基化酶。目前已知SETD2/H3K36me3主要功能包括参与DNA损伤修复，维持染色质活跃状态、协助转录延伸从而促进基因转录水平。血液肿瘤、胃肠道间质瘤、结肠癌、神经胶质瘤、乳腺癌等中均发现SETD2的突变和其抑癌功能，可见SETD2-H3K36me3是肿瘤中常见的一种抑癌机制，但调控机制具有肿瘤组织的特异性。已有二代测序发现胰腺癌患者同样携带一定比例的SETD2突变，然而其在胰腺肿瘤中的功能和机制尚未明确。

基于2014年建立的Setd2条件性基因敲除小鼠模型并在生殖、发育和癌症等领域展开广泛的功能研究（Zuo et al, J Bio Chem, 2018；Wang et al, PLoS Biol, 2018；Xu et al, Nat Genet, 2019）。合作组由此展开进一步研究，结合共用数据库和临床样本，发现SETD2和H3K36me3表达与胰腺癌患者预后显著负相关。通过构建胰腺特异性敲除Setd2，以及联合Kras突变的小鼠，发现SETD2缺失可以大大促进KRAS诱导的胰腺癌进程。分别对腺泡细胞以及胰腺癌细胞Setd2野生型和Setd2缺失的样本进行高通量的表达谱和H3K36me3 ChIP联合分析，发现两个病理阶段中Setd2通过调控不同下游基因而发挥作用：1）起始阶段-调控MYC蛋白的E3泛素连接酶Fbxw7表达，影响腺泡细胞稳态，从而促进ADM发生；2）转移阶段：调控Ctnna1粘连蛋白的表达，影响E-cadherin稳定性，从而促进EMT及转移。