(2019.06.Cancer Cell杂志封面)

        如何保持功效的同时最大限度减少毒性?

        Yong F等人证明同时给予聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和WEE1抑制剂可有效抑制肿瘤生长但耐受性差。PARP和WEE1抑制剂的同时治疗诱导复制应激、DNA损伤，并消除正常和恶性细胞中的G2 DNA损伤检查点。

        在停止使用PARP或WEE1抑制剂的单一疗法后，这些抑制剂的作用持续存在，这表明PARP和WEE1抑制剂的顺序给药可以在改善毒性的同时保持功效。

        引人注目的是，虽然顺序给药反映了具有高基础复制应激的癌细胞中的同时治疗，但正常细胞中的低基础复制应激保护它们免受DNA损伤和毒性，从而改善耐受性，同时保持卵巢癌异种移植物和患者来源的异种移植模型的功效。

        (Yong F, Daniel JM, Chaoyang S. et al. Sequential Therapy with PARPand WEE1 Inhibitors Minimizes Toxicity while Maintaining Efficacy. Cancer CELL.VOLUME 35, ISSUE 6, P851-867.E7, JUNE 10, 2019. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.001)

        通过ferroptosis消灭癌症

        Behrouz H等人在本期发表的综述文章提出，癌症研究的关键挑战之一是如何有效杀死癌细胞，同时保持健康细胞的完整性。癌细胞通常在细胞死亡执行机制中存在缺陷，这是治疗抵抗的主要原因之一。为了促进生长，与正常的非癌细胞相比，癌细胞表现出增加的铁需求。这种铁依赖性可使癌细胞更容易受到铁催化坏死的影响，称为铁诱导的细胞死亡(ferroptosis)。FDA批准药物通过铁诱导细胞死亡，为治疗耐药性癌症提出了新希望。

        (Behrouz H, Peter V, Tom VB, Targeting Ferroptosis to Iron OutCancer. Cancer Cell. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.002)

        共生巨噬细胞 - 胶质瘤细胞相互作用揭示PTEN-Null神经胶质瘤的合成致死率

        不同细胞类型的异型相互作用可以促进肿瘤进展并具有扩大治疗干预的潜力。

        胶质母细胞瘤(GBM)模型中神经胶质瘤细胞的组合分析和功能研究证实，PTEN缺陷激活YAP1，直接上调赖氨酰氧化酶(LOX)表达。分泌的LOX通过激活巨噬细胞中的β1整联蛋白-PYK2途径而起到有效的巨噬细胞化学引诱物的作用。这些浸润性巨噬细胞分泌SPP1，维持胶质瘤细胞存活并刺激血管生成。

        在PTEN-null GBM模型中，LOX抑制显著抑制巨噬细胞浸润和肿瘤进展。相应地，YAP1-LOX和β1整合素-SPP1信号传导与GBM患者中较高的巨噬细胞密度和较低的总体存活率正相关。这种共生的神经胶质瘤 - 巨噬细胞相互作用提供了专门针对PTEN缺陷的GBM的治疗靶标。

        (Peiwen C, Di Z, Jun L, et al. Symbiotic Macrophage-Glioma CellInteractions Reveal Synthetic Lethality in PTEN-Null Glioma. Cancer Cell.DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.003)

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