iPSCs可以实现“现成的”细胞疗法吗?

        由于能使成体细胞“返老还童”为干细胞，诱导多功能干细胞(iPSCs)是干细胞领域的研究热点。源自诱导多功能干细胞的“现成”细胞疗法已进入美国的临床试验。其他公司也纷纷效仿，利用iPSC的自我更新能力制造不需要为每位患者定制的细胞疗法。但是一些专家不确定这种疗法是个好主意。(Could iPSCs Enable “Off-the-Shelf” cell Therapy?)

        自噬机制的自噬独立功能

        自噬是一种进化的古老机制，其最终导致过量或潜在危险的胞质实体的溶酶体降解。在过去的二十年中，已经详细描述了几种自噬变体的分子机制。越来越多的证据表明，大多数自噬分子机制的成分也介导自噬独立功能。在这里，我们讨论关于自噬相关蛋白的非自噬功能的新兴数据。(Autophagy-Independent Functions of the Autophagy Machinery)

        针对NKp46触发保护性肿瘤免疫的多功能自然杀伤细胞参与者

        在过去十年中，已经开发了各种新疗法来促进抗肿瘤免疫。尽管血液恶性肿瘤具有令人感兴趣的临床结果，但针对肿瘤细胞和刺激抗肿瘤T细胞免疫的双特异性杀伤细胞参与抗体形式的开发已证明具有挑战性，主要是由于毒性问题。 我们在这里报告了三功能自然杀伤(NK)细胞参与者(NKCE)的产生，靶向NK细胞上的两种活化受体NKp46和CD16以及癌细胞上的肿瘤抗原。三功能NKCE在体外比靶向相同肿瘤抗原的临床治疗性抗体更有效。它们具有与完整IgG抗体相似的体内药代动力学，并且在实体和侵入性肿瘤的小鼠模型中没有脱靶效应并且有效地控制肿瘤生长。因此，三功能NKCE成为了新一代用于对抗癌症的分子。(原文：Multifunctional Natural Killer Cell Engagers Targeting NKp46 Trigger Protective Tumor Immunity)

        追踪肺腺癌突变历史中的癌基因重排

        在非吸烟者中引起肺腺癌(LADCs)的突变过程仍然是难以捉摸的。我们分析了138个LADC全基因组，包括83个与吸烟相关的突变特征贡献最小的病例。基因重排与吸烟相关突变无关，并且经常作为smoking-signature-low LADC的驱动事件。复杂的基因组重排，包括染色体碎裂和chromoplexy，产生74%的已知融合癌基因，包括EML4-ALK、CD74-ROS1和KIF5B-RET。与其他附属重排不同，这些融合-致癌基因相关的重排通常是拷贝数平衡的，代表早期肿瘤发生的基因组特征。对突变时间的分析表明，经典癌基因的融合和点突变通常是在生命的早期阶段获得的。在长潜伏期间，癌症相关基因被复杂的重排破坏或扩增。亚组之间的基因组不同——EGFR突变体LADC具有频繁的全基因组重复与p53突变，而融合癌基因驱动的LADC具有频繁的SETD2突变。我们的研究突出了由内源性突变过程驱动的LADC肿瘤发生。(Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma)

        在免疫缺陷斑马鱼中可视化植入人类癌症和治疗反应

        异种细胞移植到免疫缺陷小鼠已成为评估癌症药物的临床前功效的金标准，但是单细胞表型的直接可视化是困难的。在这里，我们报告了一种光学清晰的prkdc−/−、il2rga−/−斑马鱼，缺乏适应性和自然杀伤免疫细胞，可以在37°C时植入多种人类癌症，并可实现单个移植细胞的动态可视化。例如，光转化细胞谱系追踪识别了人类横纹肌肉瘤(一种小儿肌肉癌)中的迁移和增殖细胞状态。另外的实验确定了组合奥拉帕立PARP抑制剂和替莫唑胺DNA损伤剂的临床前功效，作为横纹肌肉瘤的有效治疗和使用四色FUCCI细胞周期荧光报告基因的可视化治疗反应。这些实验确定组合治疗在诱导凋亡之前在G2细胞周期中阻滞横纹肌肉瘤细胞。最后，患者来源的异种移植物可以植入我们的模型中，为将来开发个性化治疗方法开辟了新的途径。(Visualizing Engrafted Human Cancer and Therapy Responses in Immunodeficient Zebrafish)

        骨髓基质在动态平衡和白血病中的细胞分类学

        基质几乎是每个器官中定义不明确的非实质成分，在器官发育、体内平衡和修复中起关键作用。对骨髓基质的研究已经确定了干细胞生态位中的个体群体，其调节造血再生并且能够引发白血病。在这里，我们使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)来定义小鼠骨髓基质的细胞分类及其对恶性肿瘤的扰动。我们识别了17个表达不同造血调节基因的基质亚群，其跨越新的成纤维细胞和成骨细胞亚群，包括不同的成骨细胞分化轨迹。新发的急性髓性白血病损害了间充质成骨分化和正常造血所必需的调节分子减少。这些数据表明，组织基质通过使正常实质细胞不利而对恶性细胞起反应。我们对基质区室的分类提供了全面的骨髓细胞普查和对特定基质元件的癌细胞串扰的实验支持，从而损害正常组织功能，从而使突发癌症成为可能。(A Cellular Taxonomy of the Bone Marrow Stroma in Homeostasis and Leukemia)