这是一篇对科伦药业研究院骨干人员专访的文章（一位副院长、四位研发高管），写得声情并茂、娓娓道来，故推荐给众人。

    冯毅副院长在CDE工作期间，本人曾与其有过交集。首批翻译的《日本橙皮书》750个品种于2011-01-11在CDE网站推出后，反响热烈，受到好评。一年后，冯毅部长打来电话 “谢老师，辛苦您将过去一年新增品种再翻译一下吧”。本人完成后交付。后来，可能是因他的离开，CDE内无人问津此事，后续品种的翻译迄今未再开展。

    另一位副院长、在美国工作生活30年的海归、杨成喜博士在采访中谈到：从事合成工作多年，该领域的高手应做到“稳工艺、降成本”。但由于目前国内对杂质的要求比国外还要严苛，且其中很多要求并不合理，从而增加了工艺难度，造成资源浪费。    他甚至直言不讳指出CDE的偏颇之处“在美国申报，所有API只要写出质量标准即可；但在国内，还要写出原料药合成过程，并合成出所有牵扯到的杂质对照品，实在是有些强人所难”。（看来CDE的抠杂质要求，比FDA还FDA，让资深海归和财大气粗的科伦药业都受不了。）

    最后一位被采访的是“仿制药管理委员会副主任、分析中心副主任”赵忠琼老师。看到赵老师所述“看到药物结构式，我就能把分析研发方案做出来”的专业素养和其团队夜以继日的工作场景，本人都深感钦佩与动容。

    无独有偶：赵老师也旗帜鲜明地提出“CDE目前的审评导向过于偏向杂质，对质量标准存在过度控制倾向，缺乏对产品工艺、成本、质量、环保等方面的考量”。甚至列举具体案例加以说明：

1）要求对起始物料及起始物料前的多步杂质进行研究（本人起名叫“公元前杂质”），特别是贯彻实施《ICH M7及ICH Q3D指导原则》后，更是极大地增加了企业研发成本。因为每个品种都有数十~数百个杂质对照品的制备与购买，用到的HPLC-MS-MS、GC-MS、ICP-MS等分析设备均为进口高端仪器，涉及到大量试剂耗材也均为进口，企业不堪重负。

2）针对疑似具有基因毒性官能团的杂质，即便检测结果是未检出，根据《ICH指导原则》完全可不定入质量标准的前提下，CDE依然提出“至少定期检测”要求，甚至针对治疗恶性肿瘤、以毒攻毒的替尼类主成分所涉及的杂质也需严格控制。

3）某油类主成分，EP采用GC法检测有关物质、并规定≤0.25%的杂质可不积分。实际检测中偶有0.1%杂质，不做鉴定即认为不符合审评要求。

4）其他、不胜枚举！

    最后，赵老师发出呼吁：请CDE审评员冷静思考，药物中存在的杂质，对比日常生活中所接触的食品、空气和水而言，风险要低很多。所以，请从国家发展战略出发，综合考量、宽严相济。目前，有些杂质标准甚至比ICH和FDA还严苛，令人倍感无奈。希望CDE引进具有研发实战经验和国外审评经验的专家参与技术审评，增加与企业的沟通交流，持续推进我国医药工业健康有序发展。

    阅罢以上内容，真可谓振聋发聩。一位女同志，能有如此格局与胆识，不禁为之点赞！

    CDE化药审评二部的杂质观点，会改变吗？ 拭目以待……

谢沐风随笔  2019-06-27

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科伦：2017至今30个仿制药获批上市 | 遇见

原创： 毛冬蕾 研发客  2019年6月3日

撰文 | 毛冬蕾

2019年初春，受冯毅老师邀请，我和佳凌拜访了科伦药业研究院（以下简称研究院）。冯毅是多年的好朋友，现任科伦药业药物研究院副院长，听闻他只身从北京来到成都，便过来看看他。

研发客一贯关注小型初创生物技术公司，不过对于科伦，我并不感到陌生。2015年做《研发客》的时候，听佳凌说，第一个订阅纸质版杂志的用户就是科伦药业。冯毅说，要了解科伦，得从它的历史讲起，那是一个从仿制到创新的历程。因此，这次走访特地安排了几位仿制药板块的主管，创新板块则留到下次再分解。

来到科伦的第二天早上，冯毅老师用幻灯向我们介绍了科伦的研发情况，他的报告题目是《迈向新时代的科伦药物研究》。他告诉我们，研究院前身为四川科伦药物研究所有限公司，于1997年成立，主要开展业内所熟知的大输液药物及相关仿制药物的研究。

（科伦药业药物研究院副院长与佳凌）

现下，科伦的整体战略目标为以仿制为基础，用仿制推动创新，用创新驱动未来。通过对仿制药和创新药两大核心业务领域的深度聚焦和高效运营，努力把科伦建设成为具备全球竞争力的创新导向型国际制药企业。定位的主要治疗领域是肠外营养、肿瘤、肝病、糖尿病、心血管、感染性疾病等。

经过6年的努力，药物研究人员已达1800余人，并在全球引进了超过100位人才，科伦已从单一的输液产品仿制研究转型为高技术内涵药物为主的研究。

听完冯毅的介绍，我大致可以理解科伦吸引他加盟的原因，感觉这是一家底子很不错又有理想和抱负的药厂。在转型期，冯毅的工作重点是协助研究院院长王晶翼博士规划科伦的研发战略。以下记录我对几位老师粗浅的印象，希望用不同背景的科学家反映科伦研究院的故事。

科伦药物研究院发展历程

转型前

前身为四川科伦药物研究所有限公司，于1997年成立，开展大输液药物及相关仿制药物的研究。

2012年11月19日，王晶翼博士加盟，出任科伦药物研究院院长。

2013

科伦启动创新转型，确定以仿制推动创新，以创新驱动未来的研发战略；

围绕国内仿制药、生物大分子药物和NDDS药物领域，组建研发团队，构建技术平台和产品线；

完成38项国内仿制药申报临床，18项申报生产；

2013年5，研究院成都总院搬入温江

2014

启动五位一体研发体系建设，成立天津分院，2014年9月投入运营

2014年10月成立创新中心，启动创新小分子药物研究

完善国内仿制药产品布局，完成16项国内仿制药申报临床，14项申报生产

2015

2015年6月苏州分院投入运营，7月美国新泽西分院投入运营；

科伦首个生物大分子药物西妥昔类似物申报临床；

首个NDDS药物紫杉醇白蛋白申报临床；

仿制药物16项申报临床，11项获批临床，9项申报生产。

2016

2016年9月美国生物发现团队投入运营，11月，科伦博泰注册成立；

仿制药44项获批临床；

多西他赛白蛋白、阿立哌唑微晶、雷莫芦单抗类似物国内首家申报临床；

首个创新小分子抗肿瘤药物申报临床，标志着科伦的创新研究初建成效。

2017

建成美国临床研究平台、国际BD平台；

科瑞舒、多蒙捷、多特等7项国内仿制药获批上市；

NDDS药物紫杉醇白蛋白、阿立哌唑、伊立替康获批临床，生物大分子药物EGFR单抗开展III期临床研究，PD-L1单抗进入I期临床，创新ADC启动美国临床；

科伦创新抗体专利实现海外许可，标志着科伦全球化战略取得突破。

2018

完成与国际接轨的仿制药、创新药和转化医学体系建设，构建380余项具有首仿、特色和高技术壁垒特点的仿制药产品和80项以临床早期靶点为主创新产品线；

12项仿制药和6项一致性评价药物获批生产，4项首仿，4项首家通过一致性评价

5项创新药物获批临床，14项创新药推进至临床关键研究，其中1项已进入临床III期，1项处于临床II期；

创新ADC项目和PD-L1单抗项目成功达成国际转让协议，进一步加大科伦全球化步伐。

未来

2019年启动资本推动下的创新能力和全球化，努力把科伦建设成为全球竞争力的创新导向型企业。

总结

6年以来，科伦药物研究院完成平台搭建、体系建立和产品连续上市的阶段性任务，推动科伦集团完成了由单纯输液到高技术综合型制药企业的历史转折。

赵栋：重新定位仿制药三大板块

仿制药板块第一位跟我们交流的是研究院副院长赵栋博士，他分管仿制药研发。他毕业于四川大学华西药学院并获得药剂学博士学位，2013年4月加入研究院。来的时候30出头，正值研究院转型期，研究院也刚刚搬入人杰地灵的温江。当时团队约120人，主要研究注射剂品种，只有小部分人做原料药和口服制剂。

初到科伦，刚好研究院开始重新布局仿制药，王晶翼院长很快交给他三块业务：注射剂（包含输液）、口服制剂和NDDS（新型给药系统）药物。他从带领一个小组开始到负责液体制剂，并快速提升至研究院副院长分管制剂研发，后续进一步协助院长统筹管理仿制药研发全局。

（分管仿制药研发的科伦药物研究院副院长赵栋博士）

生产输液和注射剂是科伦的强项，有很多老员工，经验丰富，赵栋主要结合国家审评的政策法规带领团队攻关研发双室袋、三室袋、粉液双室袋等高难度品种，搭建高技术壁垒平台，进一步巩固科伦输液龙头地位；而口服制剂的基础相对薄弱，这却是业内应用最广泛的剂型，因此在组建团队和立项布局上研究院高层十分重视，立项品种有一半以上是口服剂，团队人数也和注射剂团队相当。

近年，口服制剂已完成了30多项BE实验并申报生产，10几项已获批生产，随着项目产出及经验的积累，科伦的口服制剂团队正在发展成为科伦仿制药的主力军；NDDS药物团队虽然比较小，但布局较早，目前已产出到临床阶段，部分已申报生产。

经过6年的发展，仿制药团队慢慢壮大，2017~2018年科伦仿制药的产出开始步入序贯产出的良好循环，获得生产批件25项（这是截至拜访时的数据，目前已经有30项），10多个项目为首家/首仿，比如帕瑞昔布钠注射液、卡文（多特）、草酸艾司西酞普兰片等。

这些项目既包括临床紧缺、市场价值重大的首仿产品，也包括科伦注射剂优势的三腔袋产品、科伦抗生素全产业链优势的抗生素产品。

【笔者（中）与冯毅老师（左一）和赵栋博士合影留念】

谈到仿制药的质量，赵栋认为，随着中国加入ICH，国家对于药品的审评尺度已与国际接轨，会详细对比每一个国家法规的标准。就某一项指标来说，哪个国家的标准最严，就参考哪个国家标准。

科伦的质量团队对质量的把控、质量体系的建立、质量的研究、工艺验证方法学的建立都非常重视，技术法规部会从方案到中间的节点、再到末端产品产出，全程把控产品研究质量和产品质量。

在“4+7”带量采购过后新的形势下，科伦的策略是以丰富的产品集群和成本优势项目为基础，进一步拓展高技术内涵的项目，比如复杂原料、复杂制剂及NDDS项目等。

苏正兴：聚焦NDDS“重磅药物”

对于赵栋博士提到的NDDS药物，我感到既新颖又有趣。这一块情况由研究院NDDS研究部部长苏正兴博士介绍。苏正兴在吉林大学攻读研究生期间就师承李又欣教授研究NDDS技术与课题，在加入科伦之前在海正药业也是从事NDDS药物研究工作，至今已有10多年NDDS产品开发经验，专门负责选题立项、工艺开发、产业化放大生产等研发与管理工作。

（科伦药物研究院NDDS研究部部长苏正兴博士）

他与赵栋在同一年加入科伦，年龄相仿。他俩在研究院的员工食堂经常一块吃饭，谈谈工作中的技术问题。2013年科伦启动创新转型，确定“以仿制推动创新，以创新驱动未来”的研发战略之后，体系建设围绕仿制药、创新小分子、生物大分子药物和NDDS药物领域，组建研发团队，并构建技术平台和产品线。

苏正兴告诉我们，2012年王晶翼院长开始布局NDDS药物板块，但只有3~5个产品。2014年3月，科伦的NDDS团队从原来的制剂大板块独立出来，由他主要负责这一块的研发工作。

经过五、六年的沉淀，科伦聚焦在脂质体、纳米粒、微球、微晶等技术平台，致力于肿瘤疾病、糖尿病和精神疾病等重大疾病领域的仿制、创新NDDS制剂设计与研究， 探索药剂学前沿技术产业化，构建高技术门槛的新NDDS产品，突破传统制剂的限制，开发高效、长效、低毒、靶向新产品。

“为什么科伦要大力开发这种特殊剂型？”我感到好奇。

苏正兴说，微球和微晶属于长效制剂，长效制剂有缓释功能，在临床上，医生使用这种药物，能够提高患者依从性，改善生活质量。例如，患者原本需要每天给药，或一天给药好几次，经过科伦的研发，改良成每周给药一次，两周一次，每月给药一次，甚至是每三月给药一次长效制剂，会令患者的生活质量大大提高。

这类药物一般用于糖尿病、老年痴呆、精神病等慢性疾病。举例来说，精神病很特殊，患者不会承认自己得病，也不肯或不配合吃药。因此，研发人员开发这类产品旨在强制给药治疗，避免患者不配合和中断给药，提高顺应性，降低复发。

他进一步解释说，纳米制剂的特点是降低毒性、增加疗效，常常还有靶向性，通常应用于肿瘤，也可以开发抗真菌类药物。这类技术在全球比较成熟，通过技术改进，能够获得明显减毒增效的临床优势。

这一类产品在美国非常受欢迎，销售额和市场较大。据国外数据显示，2017年美国NDDS药物全球市场达到1300多亿美元。相比之下，仿制药只有700多亿美元。随着国内人们生活水平的提高和医保支付能力提升，具有高效、长效、低毒、靶向的NDDS产品未来发展前景非常好。

苏正兴非常自豪，因为科伦聚焦的NDDS产品线有20个大品种，数量并不多，但每个药都是“重磅**药物”，销售额在几亿美元以上。并且这类产品的技术门槛较高，很少有仿制药。现在他分管的NDDS部门共有21人，主要做工艺处方，还有其他配套部门，如：分析、合成、药理、临床等。NDDS产品中一部分是仿制药，一部分是改良型药物。

“我们的创新是基于原有药物临床未满足的需求进行改良。科伦所有部门的研发战略与科伦整体的方向一致：先用仿制拓展市场，建立平台和生产线，然后以创新扩大并提升产品线的竞争力和影响力，再走向国际化。”苏正兴说。

“在仿制药和NDDS方面，科伦药物研究院6年来共构建了387项（含一致性评价111项）具有首仿、特色和高技术壁垒等特点的产品集群，能够有力应对‘4+7’带量采购后的市场，并将大力加强特色仿制药物平台、复杂原料药平台、改良创新技术平台和NDDS的建设。预计2021年后还将陆续上市247项品种（仿制药209项，通过一致性评价38项，NDDS 2项），以应对新的挑战。”冯毅总结说。

杨成喜：我们永远在路上

杨成喜博士一边跟我们交流的时候，一边在一本本子上画着什么，上面都是密密麻麻的分子结构式。他是研究院副院长，负责合成工艺。他曾在在美国雅培工作15年，任研发部资深高级研究员、芝加哥大学化学系研究员。在美国工作生活了30年以后，他决定追随王晶翼回国做些事。

因为他常年从事合成工作，我就请他谈谈这么多年的感悟。

在研究院，他提出了一种说法，叫“稳工艺、降成本”，在他看来，做工艺就是做成本。而做仿制药其实比创新药难，因为仿制药会有原研药来对比，标准和要求更加复杂。现在国内的要求比国外更严格，有些其实并不合理，增加了工艺上的难度。

对于工艺研究，API这一部分非常复杂，也是最重要的，它与设备、GMP管理、法规都有关系。他大胆提出，在美国申报的时候，所有的API只要写上标准就可以，但在国内，要写出原料的合成过程，还要做出所有合成出来的杂质，确实是有些不合理。

（杨成喜（中）与同事欧阳学农（右一）及赵栋在科伦年会上）

谈话间，我特别欣赏他的科学家精神，以及秉承专业的准则去做药，包括做管理。杨成喜说：“实际上做科学、做公司就是做项目。从历史上看，世界上所有的好药都是一流的科学家做出来的。所以在项目中，要让有丰富经验的人去到一线，而不是只在上层管理。在科伦，我们储备了很多优秀的人才，这里做工艺、做实验的都是博士生。”

此外，科伦历来以华为为标杆，他们重视人才，提拔人才不拘于专业背景和年资，在科研方面尽量提拔年轻人。根据现下科研形势的变化，人员和管理随时调整，实施动态管理，杨成喜说：“我们永远在路上。”

赵忠琼：药物分析“庖丁解牛”

在这次精心安排的访谈中，有一位在科伦工作了20年的“老员工”，她是研究院仿制药管理委员会副主任、分析中心副主任赵忠琼老师。当我见到她，第一时间想了解的并不是有关技术方面的问题，而是为什么她像一名工匠一样在一家企业长期坚持下来。

赵忠琼老师的故事要从最早的四川科伦大药厂说起。上世纪90年代末，她来到科伦，她还记得整个药厂只有一条注射剂生产线，实验室是一个旧庙的小平房，很简陋。

赵忠琼是科伦大药厂招聘的第一个药物质量分析人员。2000年，科伦唯一的生产线由“GMP达标”转“GMP认证”，她开始真正做质量研究，第一个成功的产品是西酞普兰（全国首仿）。

在访谈中，她说她的人生观就像庖丁解牛、游刃有余。“对我来说，把药物结构式给我，我就能把分析研发方案做出来。”

（在科伦工作了20年的赵忠琼老师）

带着责任心，她总能把研究院交给她的任务完成。最初分析团队只有她一个人，现在已发展成200来人。她告诉我们，科伦的药物分析在液体制剂（如脂肪乳、多室袋、氨基酸）、杂质分析（基因毒性杂质、元素杂质）、包材相容性等质量研究和标准控制方面，在国内首屈一指。“我认为我们的项目和平台在国内非常好，应该算最好的水平。”

让她最感动的是，每到申报项目的时候，团队就会上下一心，互相帮忙，从不计较，由于申报的项目特别多，她的团队经常在她的办公室通宵达旦的加班，那时候男生睡在外面，女生睡在办公室里面。“科伦是非常拼的一个团队，院长要求我们多快好省，所以员工工作起来不仅朝九晚五，而是完全以工作为重。”

在她看来，创新是未来趋势，对于她负责的药物分析，创新药和仿制药在分析上没有太大区别，从主成分到杂质的分离鉴定、纯度含量测定、晶型研究等，配套的平台已全部搭建好，现有研发平台不仅为研究院及各基地仿制药服务，也为创新研究服务。

赵忠琼有着丰富的药物质量分析经验，与此同时，她对国家的政策也有不少感悟。她认为，中国目前的审评制度过于偏向对杂质的把控，过度控制分析的标准，而对产品工艺、成本、质量、环保的提升需加强。

比如：残留溶剂是挥发性的物质，通常不是最后工艺溶剂都检测不到，但多步反应前的起始物料如到成品9步的溶剂都要求研究；

对起始物料及起始物料以前的多步杂质研究，特别是ICH M7及ICHQ3D的实施，极大地增加企业和研发成本（HPLC-MS-MS、GC-MS、ICP-MS等均为进口高端仪器，还涉及大量试剂耗材也来源于进口），每个品种数十至数百个杂质对照品的制备与购买极大耗费时间和金钱成本；

疑似基因毒性杂质结果未检出，根据ICH可不定入标准，但国内要求至少要“定期检测”，甚至恶性肿瘤的替尼也得严格控制；

某种油类物质EP标准方法为GC、规定＜0.25%杂质不积分，实际样品中偶有0.1%杂质不能鉴定即认为不符合审评要求……“对药物研究中过度的杂质研究，基于我们的食品、空气和水的对比风险显然更低，希望能根据国家发展战略、综合考虑、均衡发展。”赵忠琼说。

她向我们建议，早些年国内的研发确实缺乏规范性，国家在法规方面也一直在提升和完善，现在已和国际接轨，但有些标准和研究比ICH和FDA还要严苛。希望审评部门能够多引进具有研发实战经验和国外审评经验的专家参与技术审评，增加与企业沟通了解，特别是研究技术特点和个性问题、保证产品质量同原研前提下，持续推进医药工业健康发展。

“我从事药物质量分析工作27年，希望国家对这一块的监管和技术标准越来越好。对我来说之所以能日复一日坚持下来，原因很简单，就是喜欢做这件事，而科伦这个平台很好，就是我的家。”

在访谈最后，她告诉我要特别感谢董事长刘革新，因为他非常有远见卓识，当初的胶囊厂改成大输液、促成了输液行业质量提升、保障输液生命健康安全；投入巨资在新疆建立抗生素原料、花费巨资解决环保问题，庞大体量化工生产没有一点异味，成了国内环保标杆，现在又投入巨大精力从仿制药走向创新。她在科伦的人生充满了阳光和希望。

结语

初次来到人杰地灵的温江，下沉到民营药企的第一线，尽管没有专访到研究院院长王晶翼，但遇见一群质朴、真诚、各司其职做仿制药的老师，了解了本土制药企业在创新转型期间的工作，我感到受益匪浅。

普通人物，西南一隅，也有追求，情怀和梦想。在访谈的时候，看着他们初次接受采访面带的羞涩，有着一种特别的美。我想起科伦药业董事长刘革新的一句话：“当21世纪曙光初照的时候，我们有理由相信：科学技术和伦理道德的完美结合是新人类生存发展的崇高理念。正如‘科伦’一样，科学求真，伦理求善揭示了科伦药业企业文化的深刻内涵。”

2012年11月，在刘革新的邀请下，王晶翼加盟出任科伦药业药物研究院院长，进而进入了研发转型期，6年来，研究院完成了平台搭建、体系建立和产品连续上市的阶段性任务，推动科伦集团完成了由单纯输液到高技术综合型制药企业的历史转折。

2019年的研究院将启动资本推动下的创新能力建设和全球化。在探究了仿制药研发部门以后，科伦是如何发力走向创新？王晶翼又是何许人也？敬请关注研发客的后续报道。

（感谢杨爽、马志爽在录音整理和观点提炼上的帮忙）

• 科伦：2017至今30个仿制药获批上市（研发客）.pdf(6219.86k)