该文推送前，作者给我看了。本以为会实名，没想到匿名，但本人完全理解对方苦衷：深恐公司领导反对他的观点、看到文章后给“穿小鞋”，考虑到还要养家糊口、还要混口饭吃，只好隐姓埋名。由此可见，业界扭转观念尚需时日。

    回到文中。作者针对“ICH两个小妖精——基因毒性杂质和元素杂质”，从专业角度解读了它的穿凿附会与移花接木，进而推导出“妖精本质就是伎俩与陷阱”，目的是将发展中国家引入歧途，造成无功而返。没想到，我国贯彻得最坚决、最彻底。

    相信会有越来越多同仁逐渐醒悟，直至CDE审评员。期待这天早日到来！

谢沐风随笔 2019-04-18

================================

盘点ICH指导原则中的伪科学 - 警惕以科学之名的叵测居心

原创： 唐吉诃德    药事纵横 2019-04-16

摘要

本文通过探讨ICH相关指导原则中某些不符合科学精神的技术要求，分析作为欧美制药行业利益代言人的ICH掩盖在科学名义下不可言说的内在要素。

1

概述

自2017年加入ICH之后，我们引入了原辅料关联审评制度，在不远的将来我们又将全面实施ICH各项指导原则，整个制药行业一片欢欣鼓舞，似乎只要引入了这些国际先进的管理理念、方法、标准，国内的制药行业必然迎来光辉灿烂的明天。然而笔者却无法抑制心中的疑虑，因为根据笔者浅薄的专业知识，仍然发现ICH的指导原则中有许多无法让人信服的内容，不符合科学原理，却冠以科学之名，其中有何深意？请随笔者一起盘点ICH指导原则中的伪科学。

2

ICHM7

ICHM7《评估和控制药物中 DNA反应性杂质以限制潜在的致癌风险》这篇指导原则主要论述目前非常火热的基因毒性杂质的研究方法，笔者第一次阅读该指导原则时，颇感惊艳，觉得可以说是基因毒性杂质研究思路的集大成之作，但是笔者细细一想发现这篇指导原则中有几处经不起推敲的技术细节。

1 毒理学关注阈值（TTC）

毒理学关注阈值（TTC）的计算方法ICHM7中有这样的规定 “从 50%肿瘤发生率（TD 50 ）的剂量简单线性外推到十万分之一发生率的剂量”。这句话的意思是，50%肿瘤发生率（TD 50 ）的剂量除以50000，就是十万分之一发生率的剂量。

这个计算方法经不起任何浅微的研究，没有任何科学依据，可以说是一本正经的胡说八道。笔者给大家讲个冷笑话吧，笔者酒量很差，喝50ml白酒有50%的概率会醉，所以如果笔者喝1ml白酒会有1%的概率会醉。TTC的计算方法就是类似这样的一个冷笑话。

2 与 LTL暴露相关的可接受摄入量

ICHM7中有这样的论述：“寿命以低剂量持续给药的癌症风险与相同的累积暴露量在较短给药时长内平均给药的癌症风险等同。基于 TTC 的可接受摄入量 1.5μg/天被视为具有保护作用的寿命每日暴露量。药品中致突变杂质的LTL 暴露量可理解为可接受的累积寿命剂量（1.5μg/ 天×25,550 天=38.3mg）在 LTL 暴露期间均匀分配在总暴露天数中。”。这段话的意思是短期内可以接受的LTL 暴露量为38.3mg除以暴露时间，如一个月就是38.3mg/30=120μg（ICHM7的规定，小于计算值）。

这个规定同上文的TTC，也是没有任何科学依据，可以明显看出是随意制定的一个要求。笔者无意细说该规定的可笑之处，还是讲一个类似的冷笑话吧，笔者连续50年每天饮白酒10ml都不会醉倒（累积寿命剂量50×365×10=182L），那么我在一个月内每天饮白酒182L/30=6L，也不会醉。突然间我海量了，ICH讲的笑话就是这么冷。

3 根据致突变潜力和致癌潜力对杂质进行分类

ICHM7中按照致突变潜力与致癌潜力将杂质分为5类，其中3类、4类均提及警示结构，令人极为讶异的是整篇指导原则没有任何关于什么结构是警示结构的阐述。这让感觉这篇指导原则成文非常仓促，似乎并未经过严谨的讨论。这让人产生疑惑：如何界定什么是警示结构？为什么不说明什么结构是警示结构？有意还是无意？如果是有意，为什么要这么做？

提示一下，我们参考的关于警示结构的文献是跨国药企的技术人员编写的，这里面有什么内在的联系不得而知。

4 总结

ICHM7中荒谬的技术要求与欲语还休的某些内容，是值得我们深思的，我们需要思考，为什么会这样？为什么要这样？在对基因毒性杂质强追猛打的今天，我有一个问题想问各位读者：ICHM7出现之前，有谁见过吃药吃出癌症来的？如果之前没有因为吃药吃出的癌症，那么穷究药品中基因毒性杂质的目的是什么？真的是为了用药人的安全？

3

ICHQ3D

ICHQ3D在表面上看逻辑非常严谨，但是它却无法掩盖其根本逻辑上的巨大漏洞，那就是人类不是生活在真空的世界中，各种元素杂质在自然界无处不在，人类在生活中如饮食会不停摄入各种元素杂质，脱离食品、饮料及水，只讨论药中的元素杂质，对于人类的健康有什么意义？笔者数年也不吃一次药，但是每天需要饮水吃饭，为什么ICHQ3D不对食品与水中元素杂质做出规定呢？

元素杂质存在于大自然中，且一直存在，如果不超过一定的范围，人类应该也必须能够接受它们的存在。否则的话，地球就不适合人类居住了。如果不是刻意加入或者引入，自然存在的量又怎么会超过人体可接受的范围？事实上，ICHQ3D中收载的元素杂质有些是确认的人体必需微量元素。

曾有报道说某大型药企上千品种绝大部分药品的元素杂质都远低于ICHQ3D规定的限度。我想各国药政部门应该有足够的大数据来分析元素杂质在药品中的风险，为什么这个指导原则还堂而皇之大行其道？

4

警惕啊，以科学之名的行事，其实本质是利益驱使

由于笔者知识所限，也由于文章长度的限制，笔者就不列举ICH指导原则所有的不合理之处了，然而笔者需要旗帜鲜明的提出，对于药品研究的技术领域，，国内的药学界必须有独立的判断，不能唯欧美是从。目前国内对FDA、EMA、ICH等国外机构的观点可以说已经到了盲从的地步了，2020年版中国药典的征求意见稿中出现了元素杂质与基因毒性杂质的相关内容，这种信号足以让人忧虑：照搬国外的技术要求真的就好吗？我们清楚他们提出这些要求的真正出发点吗？如果我们坚定的认为他们是从科学的角度得出的结论，会不会过于单纯？

笔者认为，一切问题的本质，都是利益。欧美提出的技术要求一定是能够维护或者拓展他们的既得利益的，而绝不是单单的从科学角度或者安全的角度的思考，否则上文论述的不合理之处就不应该存在。数据可以说明很多问题，美国仿制药处方量已经接近总处方量的90%，但美国商务部公开的数据显示，仿制药销售额仅占整个药品市场的21%。

如果从利润角度来看，美国市场90%以上的利润被主营创新药的大型药企攫取。中国市场仿制药占总药品消费市场的约 40%，如果从利润角度来看， 80%以上的利润被主营创新药的大型药企攫取。这些触目惊心的数据应该能够引起一些我们的思考：如果我们是那些欧美的大型跨国药企，我们怎么才能维持或者拓展这种巨大的利润占有率？

答案显而易见，提高技术门槛，将新兴资本挡在创新药的研发之外；并通过日益提高的技术要求间接提高仿制药成本，打压仿制药的盈利空间，减少其他药企的资本积累，延缓竞争者的成长速度。这是欧美制药行业非常清晰的逻辑链条，一切都是为了维护他们的既得利益。

通过GMP、GSP、GLP等技术体系以及EMA与FDA的特色技术要求，凭借先发优势掌握的技术领域话语权，以大型跨国药企为代表的欧美制药行业建立了森严的技术壁垒，凭借技术优势对其他国家进行了可以说是残酷的掠夺，这一切都以科学之名。从某种角度上讲，技术壁垒其实在某种程度上也阻碍了整个制药行业的发展，美国FDA前局长Margaret Hamburg曾经说过：“制药行业对于新技术的接纳进程十分缓慢，已经比其他行业晚了几十年。”

警惕啊，药学界的同仁们，我们需要真正独立的思考，盲从就是迷信，如果盲目推崇欧美的技术标准，说不定有意无意间就成了帮助欧美药企打压民族药企的帮凶了。中国的制药行业在成本上比不过印度、东南亚等国，在技术上更无法与欧美强国相比，但技术要求却照搬欧美甚至犹有过之，实在让人费解。

难道不该是发展符合国情的技术要求吗？难道不该是尽量减少企业成本加快资本积累好与欧美争夺创新药的市场吗？不断提高技术要求，增加企业研发成本，如果想要增加企业资本积累，必然要提高药品价格，但是医保支出的巨大压力又必然要求政府打压药品价格。越来越高的研发成本，越来越低的药品价格，在与欧美药企竞争的时候对方既是运动员又是规则制定者，己方裁判员还帮对方吹哨子，中国药企该何去何从？

到底什么才是适合中国国情的药品技术要求，是需要整个制药行业、药政部门、专家学者及所有同仁一起思考的问题，而不是简单的照搬欧美的一套，因为说不定是别人设下的圈套。到时跨国药企的资本家卷走利润无数，说不定还会躺在办公室里笑骂中国一群傻叉。

PS：

谢沐风老师在《发达国家向非发达国家发射的“三枚***》一文中的观点给了我很大的启发，一直都很赞同谢老师在这个方面的观点。笔者虽人微言轻，但为支持谢老师，也撰文一篇，请读者原谅我大言不惭，如有不当之处，请一笑置之吧，毕竟根据第十人理论，在所有人都说好的时候，总需要有人来发出不同的声音。

由于目前唯欧美技术要求是从的风气愈演愈烈，经常综合各国要求唯高是举，有同行对我吐槽国内的审评要求全宇宙第一，实在让人哭笑不得。最后套用网络上的一句谑语且作一乐：舔狗，都是没有好下场的。

相关阅读

发达国家向非发达国家发射的“三枚***”

原料药都变化工品了，还用再抠杂质吗？

• 盘点ICH指导原则中的伪科学 - 警惕以科学之名的叵测居心.pdf(1525.93k)

谢老师说的确实有一定的道理。前段时间和USP大中华区，负责杂质对照品这块的负责人，包括一个杂质部门的老外领导，大中华区的负责人，有过一次短暂的交流，得到了几个结论：1、FDA有权力在各项审评核查中，放弃USP中的要求或者方法，来认定被核查企业是否合规；2、USP和FDA是相对独立的两个机构；3、USP中所有企业均可上报质量标准，但USP的复核是有限的。这几个结论给出的提示是，FDA和USP是独立存在，USP中出现的问题，FDA可以规避，最大程度上减少了FDA的权威性被挑战。可以看出，西方资本家对于如何把控少数阶级利益的能力和水准。关于西方主推的这些杂质指导原则，对于自身利益的把控也许占了主导地位。思考过一个问题，那么多的仿制药，世界范围的大临床已经那么多年，基本上不良反应占少数，这个时候来讨论这些本就含量微乎其微的杂质对人体的不良反应，是不是有些奇怪，毕竟研究再透彻也不如临床结果来的真实