美例秀秀｜“三阳性”乳腺癌—抗HER2治疗是基础

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基本情况

患者女性，39岁，月经规律。既往体健，否认慢性病、传染病史。2009年12月26日外院诊断为：左乳浸润性导管癌。

诊疗经过

1.手术治疗

患者于2009年12月外院行“左乳癌改良根治术”。术后病理示：左乳浸润性导管癌双灶，大者约20mm，小者约3mm，非特殊类型，SBR Ⅱ级，腋窝淋巴结转移1/11。免疫组化示：ER(+)，PR(+)，HER2（2+），Ki-67 (＜10%)，未进一步行FISH检测。术后诊断：左乳腺癌切除术后(pT1N1M0，R0，ⅡA期)。分子分型：HR阳性HER2阳性型。

2.术后辅助治疗

结合患者实际情况，与患者及其家属反复沟通并征得其同意，于术后行EC-T方案（表柔比星+环磷酰胺3周期+多西他赛3周期）6周期治疗，末次化疗时间2010年4月。患者化疗完成后未行放疗，后口服他莫昔芬内分泌治疗至2014年6月。其间定期复查，未见明显复发征象。

2012年2月，患者常规复查时调取手术蜡块行FISH检测提示：HER2扩增。未进一步行抗HER2治疗。

3.复发与治疗

2014年6月，患者因“咳嗽进行性加重1个月”就诊，胸部CT（图1）示：左乳腺癌术后，左侧乳腺未见显示，右侧乳腺腺体内可见多发低密度影及点状高密度钙化影。双肺可见多发大小不等的结节影，结合病史考虑为转移。双侧胸廓对称，纵隔居中，内未见明显肿大淋巴结。

                                                       图1 复查胸部CT发现复发（2014年6月）

与患者及其家属反复沟通交流，强调HER2阳性乳腺癌治疗中抗HER2的重要性和必要性，建议行TC+H（紫杉醇+环磷酰胺联合曲妥珠单抗）方案治疗6个周期。在第2、4、6周期进行疗效评价，依次为：轻度缓解（minor regression，MR）、部分缓解(partial response，PR)和完全缓解(complete response，CR)（图2）。化疗结束后于2014年11月起至2017年5月行内分泌联合抗HER2治疗，具体用药为：戈舍瑞林+依西美坦联合曲妥珠单抗。

                                           图2 患者化疗后复查胸部CT（左图2014-09，右图2014-12）

2017年5月复查头颅MRI时提示脑转移（图3），于6月起行脑转移瘤局部6MV-X线外照射调强放疗（共计95%PGTV 60.0 Gy/25次/33天， 95%PTV 40.0 Gy/25次/26天， 95%PGTV 50.0 Gy/25次/33天），转移灶病变有所缓解。于2017年9月起行二线内分泌联合抗HER2治疗，具体治疗方案为：戈舍瑞林+氟维司群同时联合曲妥珠单抗至今，未见明显其他复发和转移征象(图4)。

                                                       图3 头颅MRI提示脑转移（2017年5月）

                                                               图4 头颅MRI（2018年7月）

总结

患者于2009年12月行左乳癌改良根治术，术后病理示：左乳浸润性导管癌，腋窝淋巴结转移1/17枚。免疫组化示：ER(+)，PR(+)，HER2（2+），Ki-67 (＜10%)，后补做FISH提示HER2扩增。术后诊断：左乳腺癌切除术后(pT1N1M0，R0，ⅡA期)，分子分型：HR阳性HER2阳性型。术后6周期EC-T方案化疗后口服他莫昔芬近4年。2014年6月复查发现肺转移灶，行TC+H方案治疗6周期，后续行戈舍瑞林+依西美坦联合曲妥珠单抗维持治疗治疗。2017年5月发现脑转移行局部放疗后内分泌二线戈舍瑞林+氟维司群同时联合曲妥珠单抗维持治疗至今，定期复查，未见疾病明显其他复发或者进展（图5）。

                                                                                                                                                           图5 患者治疗历程图

点评

患者为年轻女性，发病时29岁，术后分期：pT1N1M0，ⅡA期（HR阳性，HER2++，未行FISH检测，HER2状态未明，当时不能确诊为HR阳性HER2阳性乳腺癌），根据NCCN指南推荐，HER2++患者，必须明确HER2状态，若HER2阳性，优选辅助治疗方案是AC-TH或TCbH，APHINITY研究[1]结果显示，与曲妥珠单抗单靶治疗相比，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶治疗方案能够降低 19% 的无侵袭生存（invasive disease free survival， iDFS） 事件(HR=0.81;95%CI 0.66~1.00;P=0.045),其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者从治疗中获益最多。对于有高危复发风险的患者，可考虑给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向辅助治疗。该例患者术后6周期（EC×3-T×3）并不是标准的辅助化疗方案。无论是疗程还是药物的累计剂量，均未达到标准剂量，并且患者术后未及时行FISH检测，导致辅助靶向治疗缺失，影响患者预后。术后2年检测HER2阳性，根据HERA研究[2]，HER2阳性乳腺癌术后延迟使用曲妥珠单抗仍然能从辅助抗HER2治疗中获益，因此，患者术后2年FISH检测提示HER2阳性，应该使用曲妥珠单抗辅助靶向治疗1年。化疗后未行放疗，对于年轻、合并淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌患者，术后应行辅助放疗，以降低局部及远处复发风险，该患者化疗后未行放疗；患者为年轻乳腺癌，虽然只有1枚腋窝淋巴结转移，但是HR阳性、HER2阳性，仍然具有高危复发风险，辅助内分泌治疗建议在抗HER2治疗基础上，联合卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）+芳香化酶抑制剂（AI），单用他莫昔芬是不够的。以上辅助治疗的不规范可能是患者复发的一个重要原因。

患者2014年出现双肺转移，对于HR阳性、HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗，国内外指南均推荐应优先考虑靶向治疗联合化疗。一线治疗的方案选择，根据NCCN指南推荐，首选帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（CLEOPATRA）[3]，但由于帕妥珠单抗的不可获得性，目前CSCO指南Ⅰ级推荐一线给予含紫杉类的TXH方案或NH方案，Ⅱ级和Ⅲ级推荐的方案有TH、THP、XH、TCbH等，TC（4）H虽为含紫杉类方案，但在转移性乳腺癌的治疗中缺乏循证医学证据支持。HR阳性、HER2阳性晚期乳腺癌患者在一线化疗联合靶向治疗获得缓解后，改为靶向联合内分泌维持治疗，符合全程管理原则，OFS+AI+H的方案选择也符合目前的循证医学证据。患者2017年出现多发脑转移，基于ASCO、CSCO指南推荐，HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的脑转移灶局部治疗后，可考虑继续使用原方案治疗。该患者内分泌治疗期间颅外病灶稳定，出现脑转移，脑部病灶放疗后保留曲妥珠单抗、更换内分泌治疗仍然获益，这是值得肯定的。

从该例患者的治疗中带给我们一些思考：①对于术后病理HER2++的患者，强调FISH检测的重要性，明确HER2状态，这不仅是利于预后的判断，更重要的是HER2状态的判断影响辅助治疗方案的制定。对于HER2阳性早期乳腺癌，抗HER2治疗是否规范对预后有重要的影响；而对于高危复发风险的患者，还可以考虑给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向辅助治疗，进一步降低复发风险。②复发转移的HR阳性/HER2阳性乳腺癌，持续抗HER2治疗仍然是关键，在靶向联合化疗有效的情况下，改为靶向联合内分泌维持治疗，一方面患者从持续抗HER2治疗中获益，另一方面治疗耐受性好，可维持患者良好的生活质量。③HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的脑转移灶局部治疗后，可考虑继续使用原方案治疗。但在临床实践中，需要根据患者具体情况制订个体化治疗方案，还需要更多的研究去探索不同治疗方案的获益人群。

参考文献

1.MINCKWITZ G, PROCTER M, AZAMBUJA E, et al. APHINITY Steering Committee and Investigators. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med,2017 ,377(2):122-131.

2.CAMERON D, PICCART-GEBHART M J, GELBER R D, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial[J]. Lancet,2017,389(10075):1195-1205.

3.MILES D, IM Y H, FUNG A, et al. Effect of docetaxel duration on clinical outcomes: Exploratory analysis of CLEOPATRA, a phase III randomized controlled trial[J]. Ann Oncol,2017,28(11):2761-2767.