九价人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗在中国有条件批准的诠释

   中国医药报 2018.5.18   □ 马丁  谢幸  李双  杨焕  高晨燕  兰奋  许嘉齐

    2018年4月28日，国家药品监督管理局（简称国家药监局）有条件批准用于预防人乳头状瘤病毒(HPV)持续感染、宫颈病变及宫颈癌的九价疫苗在中国大陆上市。涉及该疫苗的一些相关问题引起社会广泛关注，本文就公众重点关注的问题从专业角度进行解答，希望对中国广大医务人员和疫苗接种者给予科学用药指导。

    一、高危型HPV感染导致宫颈癌发生是“常见病毒感染的偶发事件”

    目前流行病学证据表明，中国每年宫颈癌新发病人数仅次于印度占全球第二。高危型人乳头状瘤病毒持续性感染是引起宫颈癌前病变和癌变的独立危险因素和必要条件。HPV主要通过性生活传播，但HPV感染不等于发生宫颈癌。据统计，80%妇女一生中至少一次HPV感染，但HPV感染人群中小于1%的个体发生癌变。一过性HPV感染仅是宫颈的“一场感冒”，不足以引起宫颈癌，HPV感染导致宫颈癌的发生是“常见病毒感染的偶发事件”。此外，HPV感染后到发生宫颈癌一般需要5年以上，只要严格遵循规范筛查流程，绝大部分宫颈癌是可以杜绝或早期防治的。

    二、接种HPV疫苗后仍要重视定期宫颈癌筛查

    目前在全球范围内共有三种HPV预防性疫苗上市：二价、四价和九价HPV疫苗，“价”代表了疫苗可预防的HPV病毒型别数。二价HPV疫苗Cervarix卉妍康，可预防高危型HPV16和18病毒感染导致的宫颈癌、癌前病变和持续感染等相关病变。四价HPV疫苗Gardasil佳达修除了可预防HPV16和18感染导致以上所述的相关病变，还可以预防低危型HPV6和11病毒感染及其引起的生殖器疣。九价HPV疫苗Gardasil9除了预防HPV6、11、16和18，还可预防HPV31、33、45、52、58感染及其导致的相关病变。国际研究数据显示，二价和四价HPV疫苗可预防大约70%宫颈癌，九价疫苗HPV型别覆盖率高达92%。这三种疫苗均主要基于西方人群流行病学背景设计和验证的，对亚洲人群的防护比例相对低于西方人群。接种HPV疫苗只能降低宫颈癌的发生，并不意味就杜绝宫颈癌。因此，无论接种二价、四价还是九价HPV疫苗，接种后仍需要进行定期宫颈癌筛查。

    三、九价HPV疫苗的有条件批准

    2018年4月，国家药监局受理九价HPV疫苗Gardasil9进口注册申请，将其纳入临床急需药品进入优先审评程序。在该产品正式申请受理之前，依据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的有关规定，申请人就依照境外临床试验数据及上市后研究数据在中国申请上市与国家药监局多次进行沟通交流（pre-NDA会议），国家药监局也采取多种方式针对全球临床研究数据，特别是中国香港、中国台湾、日本和韩国等部分东亚地区和国家的临床试验数据进行讨论，核实相关资料和试验过程。经过药品审评中心各专业对试验数据的核对和统计学分析，以及全面的审评和综合评价，并结合之前二价和四价HPV疫苗人群应用的整体审评经验，以及2017年HPV疫苗公开的专家论证会达成的共识和对相关临床评价问题的讨论意见，国家药监局接受了申请人使用全球境外临床试验数据用于在中国进口注册的申请。经严格审评，九价HPV疫苗的境外临床研究数据以及在东亚人群中表现出的针对持续感染的保护效力，均提示其获益大于风险。为了满足健康人群公共卫生的重要预防用药需求，同时也考虑到该九价HPV疫苗尚缺乏在中国境内开展的临床试验数据，因此，按照中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》有关要求，国家药监局有条件批准了九价HPV疫苗Gardasil9的进口注册和上市。

    鉴于九价HPV疫苗是依照全球境外临床研究数据（其中包括部分东亚人群持续感染的保护效力）获准在国内有条件上市的处方药，国家药监局在保障该疫苗安全有效、质量可控的前提下，同时对申请人提出上市后进一步扩大中国人群临床研究和药学研究的要求。按要求，申请人应在更大规模的人群临床试验中考察其保护效力和免疫原性，并进行更系统的安全性观察；加强上市后风险管理，严格按照所提供的上市后风险管理计划，落实风险防控管理的主体责任，并按相关规定要求及时报告临床应用和临床试验中出现的非预期严重不良反应，进行安全性监测包括对妊娠结局的影响；按药品注册的国际技术标准的要求（ICH）进一步积累使用国际多中心临床试验境外数据在中国用于注册的科学性要求。

    四、九价HPV疫苗的接种人群

    目前，进入中国大陆的二价HPV疫苗批准用于接种9～25岁女性，四价疫苗批准用于接种20～45岁女性，这些接种年龄段主要是根据疫苗在我国临床试验结果确定的，其他年龄段将根据其临床试验的开展及完成情况批准。九价HPV疫苗在美国批准9～26岁女性和男性接种，本次在中国大陆有条件批准，首先被批准用于16～26岁女性的接种，这主要从以下几个方面考虑：一是由于各国文化习俗差异，中国9～15岁幼女发生性行为机会相对较低。二是本次九价HPV疫苗在中国批准上市，完全采用了境外临床数据。在境外临床研究中，16~26岁开展了接种后保护效力试验，达到统计学和临床意义。而9~15岁接种者仅进行了免疫桥接试验，且该试验东亚华裔人群的临床研究数据有限，不良反应也相对较重。因此，对于九价HPV疫苗是否可用于9~15岁小年龄人群，国家药监局也将根据该疫苗在我国临床研究结果进行审批。在此特别建议各级接种单位和公众，应在医生指导下按照批准的九价HPV疫苗说明书对16~26岁女性人群进行接种。

    五、HPV疫苗安全性风险及其应对措施

    三种HPV疫苗均基于基因重组DNA技术，由HPV非感染性病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）与辅料成分（铝佐剂等）经高度纯化、混合制成。HPV疫苗接种后不良反应为大多数疫苗所共有，包括：注射部位反应疼痛、发红、肿胀、硬结；全身疲乏、肌痛、头痛、发热，以及关节痛、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛）、荨麻疹和皮疹等。严重不良反应（SAE）发生率为0.2%~0.3%，主要为神经毒性。近年来，在英国、日本、瑞典等国家均出现HPV疫苗注射后发生接种相关严重不良事件的报道，在日本中学接种女生集体发生急性特发性多神经炎如肌肉痉挛、视力模糊、运动和记忆障碍等症状引发集体诉讼，日本政府也因为不良反应惹争议，中止“鼓励接种”的媒体宣传。国外临床试验提示，接种九价HPV疫苗，近90%发生不同程度疼痛，40%~50%发生不同程度肿胀，34%发生不同程度红斑。鉴于此，国家药监局和卫健委将加强对HPV疫苗检查检验、冷链运输、配送和临床接种使用各环节监督检查，以及不良反应监测和处置工作。

    六、HPV疫苗的成本效益分析

    在评估HPV疫苗的成本效益时，很大程度上会受到以下因素的影响：预期需要接种的人数、疫苗价格、疫苗剂次数、宫颈癌筛查和治疗状况等，在人口众多但资源有限的中国更是如此。当前HPV疫苗在中国作为二类疫苗按个人意愿选择接种，短期内不大可能进入国家计划免疫。根据WHO统计我国HPV疫苗接种适龄人群中9～26岁女性达1.78亿（2017年中国人口估算），需花费6,942亿元（接种九价疫苗国内预估定价3900元左右人民币），远超我国基本公共卫生费用，这巨额花费将对于我国是难以承受的沉重经济负担。我国是世界上人口最多的大国，必须制定中国的健康战略。一是要在国家层面加强对HPV感染的流行病学及致病机制研究，有针对性地研发适合我国人群高危HPV感染型别且经济有效的疫苗。二是在此基础上鼓励国内企业生产价格合理、质量优良的HPV疫苗，并提高一级预防的接种人群覆盖率；再结合宫颈癌筛查的二级预防综合措施，可降低国家宫颈癌防治的经济负担；三是要基于宫颈癌集中发生于高危易感人群（约适龄人群5%）的特征，逐步在我国人群基因组学研究基础上，制定精准疫苗预防接种策略。通过中国女性基因背景大数据和易感基因位点研究，结合宫颈癌家族聚集深度分析，建立中国宫颈癌预警和防控体系，精准针对高危易感人群进行接种降低患病风险，为国家和个人避免巨额卫生支出，达到疾病预防控制效益成本的最佳效果。

    （马丁  华中科技大学同济医学院附属同济医院；中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员；中国工程院院士

    谢幸  浙江大学医学院附属妇产科医院；中华医学会妇科肿瘤学分会候任主任委员

    杨焕  高晨燕  兰奋  许嘉齐  国家药品监督管理局药品审评中心（暂）

    李双  华中科技大学同济医学院附属同济医院）