缝隙连接蛋白重构与心律失常
心律失常是心血管疾病中的常见病和多发病，可发生在任何年龄，发病率随年龄增加而升高。轻度心律失常可无症状，或症状轻微，对患者不产生危害，但少数严重心律失常因发生突然，救治成功率低，是心脏性猝死的最主要原因。因此，心律失常防治尤为重要。心脏缝隙连接是由缝隙连接蛋白构成的介导心肌细胞间的电化学偶联的一种特殊通道。研究发现，缝隙连接蛋白结构和功能异常是参与心律失常发生的重要因素之一，干预缝隙连接蛋白重构可抑制心律失常，成为治疗心律失常的新靶点[1]，笔者就此做一综述。
1 心脏缝隙连接蛋白的生物学特性
1.1 缝隙连接蛋白的结构
缝隙连接蛋白以六聚体形式在细胞表面聚合形成半通道，与相邻细胞膜上的另一个半通道构成一个完整的通道，称为缝隙连接通道。每个缝隙连接所含的通道数目由十几个至上千个不等，其基本结构单位是连接蛋白（Connexin，Cx）的穿膜镶嵌蛋白亚单位组成的六聚体中空结构，中心孔径为1.5nm，只允许离子流和分子量小于1000D的小分子通过[2]。Cx家族是一个保守的家族，不同的Cx均具有共同的结构特征。在心肌细胞中表达的连接蛋白主要有5种类型：Cx43，Cx40，Cx45，Cx46和Cx37。以Cx43为例，其蛋白质肽链由382个氨基酸构成，氨基酸1～242构成管道部分，243～382为细胞质尾部。该蛋白质肽链从氨基末端（N端）到羧基末端（C端）共进出细胞膜4次，形成1个胞内环，2个胞外环，4个跨膜片段，其C端和N端均位于胞浆内。 365医学网 转载请注明
1.2 缝隙连接蛋白的分布
心脏是Cx分布异质性较大的器官。Cx43是心肌细胞最主要的连接蛋白，主要分布于心房和心室的工作细胞，Cx40 则主要分布于心房和心室的传导系统，Cx45只见于心脏传导系统且在发育早期含量丰富。而Cx37、Cx40 和Cx 43主要介导血管系统中内皮细胞间、平滑肌细胞间及肌内皮细胞间的偶联。窦房结的缝隙连接通道小而稀疏，主要由Cx40和Cx45构成；房室结的缝隙连接通道也较小，主要由Cx40、Cx45和少量的Cx43构成；希氏束和蒲肯野纤维的缝隙连接通道最大，主要由Cx40构成，也含少量的Cx43和Cx45；心房肌的缝隙连接通道较窦房结和房室结稍大，主要由Cx40、Cx43和少量的CX37、Cx45及Cx46构成；心室肌的缝隙连接通道则主要由Cx43构成，含少量Cx45、Cx40和Cx37[3]。心脏的不同组织缝隙连接大小、数量、空间分布及其主要构成Cx种类的不同，使心脏各组织的传导速度和模式各不相同，保证了心脏电活动的有序性。
缝隙连接通道是一个低电阻、低选择性、亲水性的通道，其功能是进行细胞间物质、能量和信息的交换，对细胞增殖和分化等起着重要的调控作用，主要介导心肌细胞之间的电化学信息交换。在电信息传导方面由于缝隙连接通道具有低电阻、传导速度快、延搁时间短等特点，保证了心脏兴奋冲动的迅速传播和电活动的同步性；缝隙连接通道介导第二信使等化学信息的交流，影响心脏Cx的正常表达和缝隙连接的准确调节，是心脏分化生长的重要保证。因此，缝隙连接蛋白结构和功能上的变化将影响心肌细胞间动作电位的传导速度及传导的异向性，最终引起心律失常。
