高变异药物个体内变异系数咨询

高变异药物的定义：AUC或Cmax参数的个体内变异大于30%，个体内变异就是一个人吃两次相同的药物，两次的药代参数之间的变异。正确公式为WSV=(exp(MSE)-1)^0.5。
现在一般对疑似高变异药物的BE建议进行三交叉研究：RTR，这样可以获得真实的个体内变异，然后根据个体内变异值来改变BE的接受范围，EMEA和FDA都新出版了指南。

问题1：以上公式为两阶段交叉的个体内变异系数计算公式，如果设计为三阶段的话，计算个体内变异系数会更为精确，公式是什么呢？

问题2：预BE采用三阶段设计，参比制剂的变异系数已经可以查到，为了计算试验药物的个体内变异系数，设计可否为trt, ttr, rtt。请指教。