抗组胺药

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抗组胺药
一、组胺的来源
前体：组氨酸（鱼虾海鲜中组氨酸含量丰富）
以颗粒形式储存于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、血小板；
胃壁细胞、神经末梢也可合成组胺；
二、组胺的代谢
最主要的代谢场所是皮肤
主要途径：组胺（组胺甲基转移酶）——甲基组胺（单胺氧化酶）——甲基咪唑已酸
第二条途径：组胺（二氨基氧化酶）—— 咪唑丙酸——核氧咪唑已酸（排出体外）
三、组胺受体的分类和功能
1、H1受体
1）（支气管、胃肠、子宫等）平滑肌收缩——>支哮，腹痛
2）皮肤血管扩张——>红斑、风团、水肿
3）致痛物质：作用于痛觉感受器（一种游离的神经末梢）——>瘙痒
4）心房、房室节——>收缩增强，传导减慢
2、H2受体
1）血管扩张——>血压下降、休克（组胺大量入血）
2）胃壁细胞——>胃酸分泌增加
3）心室、窦房结——>心率加快、心肌收缩力增加
3、H3受体
1）负反馈性调节中枢与外周神经元细胞组胺合成及释放
2）减少肥大细胞组胺释放
3）减少气道无髓C神经纤维速激肽的释放
4）抑制气道胆碱能和非胆碱能神经纤维兴奋
4、H4受体
不同于HI1、H2、H3受体，存在于外周血淋巴细胞及HL-60细胞系，功能不明
5、未分类的组胺受体（H5）
存在于细胞内，未定类
关于组胺的中枢作用
脑内组胺受体主要包括H1、H2及反馈性抑制组胺合成和释放的自身受体H3。脑内组胺在许多中枢活动中起着重要的调节作用如：神经内分泌调节、饮水摄食调节、体温调节、学习记忆、觉醒－睡眠、运动及攻击行为等。
1）组胺可以改善认知能力——>H-R阻滞剂的中枢抑制作用
其原因可能是组胺增强了海马（与记忆有关）的兴奋性突触传递，从而改善了阿尔茨海默病引起的认知功能的下降。我们的实验还发现，组胺、组氨酸及胆碱酯酶抑制剂tacrine可以改善基底核毁损引起的大鼠记忆障碍，所以组胺也可能通过增强基底核的胆碱能神经的活性，使海马内胆碱含量增加而改善认知能力。
2)）脑内组胺具有抗癫痫作用——>长期服用组胺H1受体拮抗剂吡拉明和酮替芬易引起儿童热惊厥和癫痫病人癫痫发作频率增加；扑尔敏（氯苯那敏）的中枢兴奋倾向。
脑内组胺的抗癫痫作用主要与组胺H1受体和组胺H3受体有关，而与组胺H2受体关系不大。
3）组胺可以延缓晚期神经元的死亡，而这种作用可能是通过H1，H2受体介导的，其内在机制仍然不明确，有待于进一步研究。
H1-R阻滞剂
（药理作用）
1、竞争性抑制H1-R,拮抗组胺引起的血管扩张和通透性上升，减轻皮肤的红斑水肿——>治疗变态反应性疾病；
2、抗5-HT(五羟色胺)，慢反应物质以及其他炎症介质的作用——>抗炎，止痒止痛；
3、协同解除支气管平滑肌痉挛——>平喘；
4、脂溶性强者会导致中枢抑制作用——>嗜睡，镇静止痒；
5、抗胆碱作用（受体选择性差的H1-R拮抗剂）。
A 、上升眼内压，松弛平滑肌——>前列腺肥大，青光眼者慎用。
B、阿托品样反应（头痛，口干，便秘，粘膜干燥，视力模糊，心悸）。
C、抑制前庭反应——>抗晕动，镇吐（苯海拉明）。
（适应症）
1、变态反应性疾病（H1-R阻滞剂拮抗组胺引起的血管扩张和通透性上升，减轻皮肤的红斑水肿及其抗炎作用）
1）I, II, III型变态反应相关性疾病：荨麻疹，血管神经性水肿，湿疹，异位性皮炎，接触性皮炎，药疹
2）对过敏性鼻炎，过敏性结膜炎疗效好，对于支气管哮喘疗效差（辅助作用）
2、瘙痒性疾病（镇静止痒）
1）神经性皮炎，痒疹，皮肤瘙痒症，虫咬皮炎，多形性红斑，扁平苔藓，脂溢性皮炎，牛皮癣；
2）对肥大细胞增生和肝病皮肤瘙痒亦有一定疗效；
3、抗晕动：苯海拉明，茶苯海明。
（不良反应）
11、中枢神经系统抑制（几乎所有的第一代抗组胺药都有）
1、以吩噻嗪类（异丙嗪），哌嗪类，哌啶类（赛庚啶），乙醇胺类（本海拉明）为显著表现：嗜睡，疲倦，乏力，注意力、认知力下降此种反应可随用药时间的增加而耐受，但药效亦随之下降。个体的差异较大。
2、中枢兴奋作用（羟胺类：羟嗪、扑而敏为报告药物）儿童及少数成年人可有，过量/正常剂量下发生。表现：精神兴奋，易激动，失眠，甚至导致抽搐、癫痫
3、胃肠反应（轻度，常见）：表现：较轻度的口苦、恶心、呕吐，腹痛、腹泻，便秘，一般可以耐受
4、抗5-羟色胺作用：刺激食欲——>体重上升（长期服用赛庚啶）
5、抗胆碱作用（异丙嗪，赛庚啶，苯海拉明作用显著）
阿托品样反应：口干、心悸、视力模糊、排尿困难——>青光眼、前列腺肥大者慎用
6、致敏作用：局部外用易发生；可导致固定型红斑，荨麻疹，麻疹/猩红热样药疹
7、心脏毒性（敏迪、息斯敏、特非那定）：
1）可导致奎尼丁样作用（尖端扭转性心动过速），与M2-R阻滞有关（Ach可使心律下降），使用小量阿托品，异丙肾解救；
2）阻滞K+通道——>Q-T间期延长，心律失常——>低钾血症，Long Q-T，心律失常患者禁止使用
8、血液系统：长期使用苯海拉明可导致粒细胞减少；赛庚啶可导致葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏性溶贫。
9、致畸作用：哌嗪类（西替利嗪）可导致动物畸胎，禁用于早孕妇女。
（注意事项）
1、禁用：昏迷，已服下大量中枢神经系抑制剂者，癫痫或肝功能不全患者慎用或禁用；
2、注意职业禁忌。驾驶，高空作业或其他需要高度集中注意力的工作人员慎用；
3、勿与酒精或者其他镇静药同用；通过肝药酶代谢的勿与咪唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、西咪替丁同用；
4、异丙嗪、赛庚啶、苯海拉明具有抗胆碱作用，避免与多虑平同用；慎用于青光眼，前列腺肥大的患者；
5、可产生耐药，长期使用最好将不同种抗组胺药加以配伍；同时使用两种或几种抗组胺药可增强治疗效果,所选的几种药物应属于不同类别：白天宜使用无镇静作用的药物，晚饭后或睡觉前应用具有镇静安眠作用的药物。需要长时间用药者，应在见效后逐渐减量维持，或症状完全控制后再服一段时间，可减少疾病复发。
6、如常规用量无效或效果不明显时，只要无严重不良反应，也可用较大剂量（阿司咪唑、特非那丁不应超量使用）。但小儿和老人应注意用量。亦可选用其它类抗组胺药中的某个药物，而不应选用同一类中的药物。
7、哌嗪类可致畸；
8、在皮肤过敏试验前1~2天内避免使用，否则影响结果；
9、一般不外用（外用易致敏）。对某种抗组胺药过敏者，很可能也对该类中的他种药物发生过敏。
10、抗组胺药与皮质类固醇同时使用时,可减低后者的治疗效果。
11、用抗组胺药时，勿同时应用可引起组胺非免疫性释放的药物，如奎宁、维生素B1 等。同时，勿食用可引起组胺释放的饮料及食物，如乙醇、水生贝壳类动物及含蛋白水解酶的食物。
（合理用药）
（一）用药要根据病情
1、变态反应紧急阶段有生命威胁时，此时组织胺已大量释放，应首先用生理性拮抗剂，如肾上腺素。
2、变态反应即将发生时，即在组胺释放之前给予拮抗药较组胺释放中或释放后给予更有效。
3、一般变态反应，可选用第1 代传统抗组胺药，如扑尔敏、赛庚啶、异丙嗪等。
重度变态反应，可选用高效、速效的第2 代抗组胺药,如息斯敏、特非那丁（敏迪）、西替利嗪、开瑞坦、阿伐斯丁（新敏乐）等。
慢性变态反应，可选用高效、长效的抗组胺药，如阿司咪唑（息斯敏）、曲尼司特、酮替芬、多虑平等。
（二）单独使用/联合用药
1．单独应用：主要用于治疗荨麻疹，特别是急性荨麻疹，往往一种抗组胺药即可有效控制病情。原则是用最简单的药物控制疾病，能单用就单用。人工荨麻疹多用酮替芬，寒冷性荨麻疹多用赛庚啶，压力性荨麻疹多选择羟嗪，但应注意个体差异。
2．联合应用:：有几种联合形式
（1)）2 种以上抗组胺药的联合, 最常用的是第1 代抗组胺药与第2 代抗组胺药联合,，如扑尔敏与氯雷他定的联合,，一般为早晨服用第2 代抗组胺药，患者在白天可继续工作和学习,，晚上服用第1 代抗组胺药, 使患者在夜间能有比较良好的睡眠；
（2)）抗H1 受体药物与抗H2受体药物联合,，对个别慢性荨麻疹,，可用这种组合,，如西替利嗪加雷尼替丁,，往往比单用抗H1 受体药物效果更好；
（3)）抗组胺药与其他抗过敏药物的联合,，这种联合方法应用最多,，如抗组胺药加维生素C、抗组胺药加葡萄糖酸钙、抗组胺药加糖皮质激素（内服或外用)）等,，用于荨麻疹、湿疹、神经性皮炎、皮肤瘙痒症、药疹等多种皮肤变态反应性疾病。
各论
一、第一代H1-R拮抗剂
（一）乙胺醇类强（嗜睡镇静作用，抗胆碱）
1．苯海拉明
有效时间：4~6小时
每片含量：25mg, 50mg, 20mg/支（针剂）
用法：25~50mg tid
小儿：1~2mg/kg/d
特点： A抗过敏
B 抗晕动
C 青光眼，前列腺肥大者禁用
D 嗜睡，镇静
2．氯马斯汀
有效时间：12小时
每片含量：1.34mg
用法：1.34mg tid
特点：A长效
B 中枢镇静及抗胆碱组作用比本海拉明轻
（二）羟胺类（作用强，不良反应小，中枢兴奋倾向）
1．扑尔敏（氯苯那敏）
有效时间：4小时
每片含量：4mg 或者10mg/支
用法：4mg tid ; 小儿0.35mg/kg/d特点：A对于血管神经性水肿，皮肤划痕征疗效好
B 对于支气管哮喘有辅助疗效
（五）吩噻嗪类（抗组胺抗胆碱作用强，镇静镇吐可致光敏）
1. 异丙嗪（非那根）
有效时间：9小时
每片含量： 12.5~25mg ; 25~50mg/支；
用法：12.5~25 mg qd/tid
特点：A镇静作用，抗胆碱作用明显；
B 注意勿与其他中枢镇静药，抗抑郁药合用。
2．美喹他嗪
有效时间：24小时
每片含量： 5mg
用法：5 mg bid 或者 10mg qn
特点：A长效抗组胺，抗胆碱；
B 调节迷走神经紧张性；
C 治疗慢性荨麻疹以及胆碱能荨麻疹疗效好
D 注意上同异丙嗪。
二、常用的第二代H1-R拮抗剂
第二代H1-R拮抗剂特点：
1）较强的抗组胺作用和抗炎作用——>治疗变态反应并疗效更好；
2）较强的H1-R选择性——>抗Ach和5-HT作用减弱 ——>无阿托品样作用
3）不易穿过血脑屏障——>治疗剂量很少有中枢镇静作用和认知力的下降。
4）一些药（阿司咪唑，特非那定）具有心脏毒性。
（一）哌嗪类
1．西替利嗪（昔利、适迪、迪皿、仙特明、塞特赞）
[药物特点]
1）长效
2）抗组胺，抗炎作用强；受体选择性强；不易穿过血脑屏障；
3）口服吸收完全，30分钟后起效；主要在肾中排泄——>肾功能障碍者慎用；
4）广泛应用于IgE介导的各种变态反应性疾病
良效：慢荨、皮肤划痕征、寒冷性荨麻疹；
显效：过敏性鼻炎/结膜炎；
辅效：支哮
有效：异位性皮炎以及合并哮喘的患者；
[剂量、用法] 10mg/片
成人，>12岁：10mg qd （夜间犯病者qn）
6~12岁：5mg qd/bid 或 10mg qd;
2~6岁：2.5mg qd/bid ;最大剂量<5mg;
[不良反应]
1）无心脏毒性，基本上无药物相互作用
2）轻度镇静，用药期间避免饮酒和服用安定类药；
3）轻度胃肠反映：口干、恶心、胃肠不适；
4）肾功能不全者药物排泄减慢——>肝肾功能不全者要慎用；
（二）羟胺类
1．阿伐斯汀（新敏乐，新敏灵，欣民立）为曲普利啶（克敏）衍生物
[药物特点]
1）无明显抗胆碱作用（受体选择性强）；不易穿过血脑屏障，有轻度致困作用；
2）口服吸收完全，30分钟后起效，1.5h达到血浆浓度高峰，半衰期为1.5h，有效时间8h；主要在肾中排泄，无蓄积作用——>肾功能障碍者慎用；
3）急性荨麻疹，过敏性鼻炎等变态反应效果好
[剂量、用法] 8mg/片
成人，>12岁：8mg bid/tid;
<12岁：无应用资料。
[不良反应]
1）无心脏毒性，皮疹偶见
2）推荐剂量可有轻度嗜睡，高注意力工作人员慎用；
3）肾功能障碍者慎用
4）对本品和克敏过敏者禁用。
（三）哌啶类
1．开瑞坦（氯雷他定）
[药物特点]
1）外周受体高选择性，中枢受体亲和力低——>无中枢抑制和抗胆碱等副作用；
2）抗炎抗过敏作用强；
3）口服吸收快，其活性产物作用时间长达24小时——>长效；
4）在肝脏代谢，但肝肾功能减退者和老人对药物清除无明显影响——>安全；
5）广泛用于[剂量、用法] 10mg/片
成人，>12岁：10mg qd
2~12岁：>30kg 10mg qd
<30kg 5mg qd
[不良反应]
1）肝中代谢（肝药酶CYP）——>避免与大环内酯类抗生素（红霉素类），咪唑类抗真菌药，以及西米替丁联用；严重肝肾功能减退者使用时要慎重，要酌情减量。
2）推荐剂量未见嗜睡，可以用于高度集中精力的行业，但是计量要严格控制。
3）头痛，乏力，口干等不适发生率与安慰剂类似。
4）罕见体重上升现象。
2．地氯雷他定（恩理思）为开瑞坦的肝代活性产物
[药物特点]
1）药效是开瑞坦的3~4倍（地氯雷他定5mg=开瑞坦10mg）；无心脏毒性，和CYP抑制剂无相互作用；
2）口服吸收快，30分钟后生效，有效时间为24小时。
[剂量、用法] 5mg/片
成人，>12岁：5mg qd
<12岁：未确定
3．特非那定（敏迪）
[药物特点]
1）脂溶性低——>不易通过血脑屏障——>无中枢作用；无抗胆碱作用；
2）口服后1~2小时起效，有效时间为12小时
3）肝中代谢；
4）适用于：急性/慢性荨麻疹，湿疹，过敏性鼻炎，瘙痒等变态反应性疾病
[剂量、用法] 60mg/片
成人，>12岁：60mg bid
6~12岁：30mg qd/bid
[不良反应]
1）心脏毒性：a. 奎尼丁样作用 b.阻滞K+通道，延缓心脏复极，引起Q-T间期延长和心律失常（大剂量时发生）；若使用CYP抑制剂则危险性上升，有报告心律失常，心跳骤停及猝死者；
2）注意：a不可过量
b 不可同服CYP抑制剂
c 肝肾功不全者慎用
d 心律失常，Long Q-T患者，低钾血症者禁用
e 致畸，孕妇/哺乳妇女勿用。
4．非索那定（敏迪活性产物）
[药物特点]
1）低镇静作用，无心脏毒性；各种变态反应皮肤病，过敏性鼻炎，辅助治疗支哮
2）口服吸收快，1~3小时达到高峰，大部分依靠肝肾代谢——>肾功不全——>药物消除减慢
[剂量、用法] 60或120mg/片
成人，>12岁：60mg bid
肾功减退者：60mg qd
[不良反应]
1）无心脏毒性，无药物相互作用，推荐剂量一般无嗜睡
2）肝肾功能不良者勿过量使用，不要与CYP抑制剂合用
3）哺乳/孕妇勿用。
5．息斯敏（阿司咪唑）
[药物特点]
1）低度镇静，无中枢抑制，无抗胆碱效应；
2）作用强而持久——>最长效（t1/2=24~48h）
3）肝中代谢，t1/2=24~48h；代谢产物去甲基阿司咪唑t1/2=9~13天——>活性产物蓄积
4）适用于慢性荨麻疹，皮肤划痕征，过敏性鼻炎；
剂量、用法 3mg/片
成人，>12岁：10mg qd
6~12岁：5mg qd
<6岁：0.2mg/kg/d
[不良反应]
1）心脏毒性
2）少数患者服用>1个月出现食欲亢进，体重上升；
3）致畸，孕妇/哺乳妇女禁用
6．咪唑斯丁（皿治林）为息斯敏代谢产物
[药物特点]
1）长效，无中枢抑制，无抗胆碱效应
2）肥大细胞膜稳定作用，抗炎抗过敏
3）吸收快，服用后1小时起效，有效时间>24小时；
4）肝中代谢，主要靠葡萄糖醛酸化途径代谢（65%），少部分靠CYP代谢，因此与肝药酶抑制剂相互作用小；
[剂量、用法] 10mg/片
成人，>12岁：10mg qd
<12岁：无用药资料
[不良反应]
1）无明显心脏毒性，与肝药酶抑制剂相互作用小，无活性产物蓄积；
2）个别有消化道症状：口干，乏力，胃肠功能紊乱和头痛，高度集中精力的行业工作人员慎用
3）避免与大环内酯类抗生素（红霉素类），咪唑类抗真菌药，以及西米替丁联用;严重肝肾功能减退者禁用，心律失常，Long Q-T患者，低钾血症者禁用；
4）早孕/哺乳妇女勿用。
（四）肥大细胞稳定剂
1．酮替芬
[药物特点]
1）保护肥大细胞膜，阻滞炎症介质释放；H1-R阻滞剂——>抗炎抗过敏——>广泛治疗皮肤，胃肠，鼻的变态反应疾病，预防支哮；
2）有效时间长，使用方便。
3）良效：荨麻疹，血管神经性水肿；
显效：异位皮炎，全身瘙痒；
预防支哮，儿童疗效优于成人；
[用法、用量] 1mg/片
成人，>12岁：1mg bid (晚间发作者 qn)
6~12岁：0.5mg bid
3~6岁：0.5mg qd/bid
[不良反应]
1）一定的中枢神经抑制和抗胆碱作用
10~15%服药者起初有困倦，乏力，口干，胃肠不适，但较I代为轻——>减量，qn,等1~2周症状减轻后增量；
2）长期服用——>体总增加；
3）与口服降糖药合用时部分患者会出现血小板下降——>口服降糖药的糖尿病患者慎用；
4）治疗支哮要2~4周才起效，急重哮喘患者宜与其他平喘药合用；
2．曲尼斯特
[药物特点]
1）特异性一直瘢痕和硬皮病患者成纤维细胞胶原合成；对正常成纤维细胞无影响；
2）口服，肝代，尿排；
3）预防，治疗支哮、过敏鼻炎、荨麻疹、异位性皮炎；
对瘢痕疙瘩，局限性硬皮病，肥大细胞增生症，肉芽肿性唇炎有效。
[剂量、用法] 100mg/片
成人：100mg tid
儿童：5mg/kg/d 分3次服用；
[不良反应]
1）很少有中枢神经抑制症状（头痛头昏嗜睡）
2）个别有消化系统症状（恶心，厌食，腹痛腹泻，便秘，肝功能异常）——>肝功异常者慎，常用查肝功；
3）膀胱炎症状：尿频尿痛血尿；（少见）
4）治疗哮喘应再好发季节2周前用药；
2．色甘酸钠
[药物特点]
1）口服吸收少——>在局部作用：
口服：治疗胃肠变态反应性疾病，异位皮炎，肥大细胞增生症；灌肠：胃肠局部作用——>治疗溃疡性结肠炎；
湿敷：皮肤坏疽性脓皮病；
吸干粉：预防气道过敏；
2）剂型多样：胶囊，气雾，喷雾，滴眼液等；
3）不良反应少；干粉吸入可有咽部刺激感（咳嗽，恶心），肝肾功不全者减量；
（五）其他H1-R拮抗剂
1．桂利嗪（脑益嗪）为派嗪类
[药物特点]
1）广谱抗炎
2）钙拮抗剂：扩血管，改善心脑循环——>心脑患者适宜；
3）特效：老年瘙痒；
显效：慢荨，皮肤划痕症；
有效：湿疹，神经性皮炎，结节性痒疹，遗传性血管神经性水肿；
剂量、用法] 25mg/片
成人：25~50mg tid
[不良反应]
1）嗜睡乏力，少数有胃肠反应；长用色沉；
2）颅内出血者在血止后2周（
2．多虑平/多塞平
[药物特点]
1）抑制脑神经对去甲肾上腺素和五羟色胺的摄取——>抗抑郁抗焦虑；
2）强效H1-R\H2-R抑制剂；对H1受体的亲和力是苯海拉明的775倍，对H2受体的亲和力也高于西米替丁，因而兼有对H1受体与H2受体双重拮抗作用。
3）明显的抗胆碱作用；
4）适用于慢荨，划痕症；
对特发性荨麻疹，物理性荨麻疹疗效优于脑益嗪，安泰乐，赛庚啶；
5）局部外用止痒；
剂量、用法] 25/50mg/片
成人：25mg bid/tid
25mg qn;
儿童酌减；
[不良反应]
1）中枢抑制，抗胆碱作用强。少数有嗜睡，乏力，口干；大量服用可有阿托品样反应（视力模糊，尿潴留，心悸）；
2）不宜于中枢抑制剂和抗胆碱药合用；
3）单胺氧化酶抑制剂可抑制本品代谢，要在使用前2周停用单胺氧化酶；
4）老人，心脏病人慎用；
青光眼，前列腺肥大者禁用；
儿童，哺乳期妇女不宜。H2-R阻滞剂
[药理作用于临床应用]
抗酸药，对抗组胺引起的胃酸分泌亢进。
皮肤科主要用于慢性荨麻疹的治疗，多与H1-R阻滞剂联用。
[不良反应]
1．偶有便秘，腹泻，腹胀；头痛头晕；皮疹瘙痒等
2．静滴过快，可使心律减慢，心收缩力下降

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