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【讨论】起始原料 中间体 原料药杂质研究

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楼主 sodna
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这个帖子发布于5年零117天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。

以原料药API举例说明(暂均不考虑基因毒杂质)

SM1+SM2=IM1+SM3=API

这里有三个起始原料SM1-3,一个中间体IM1,理论分析API中所有可能的有机杂质为API-1~8,HPLC研究发现其中只有API-1~3为可检出杂质,API-4~8均未检出

其中SM1作为API的关键母核,其合成路线如下:

SM1a+SM1b=SM1ab+SM1c=SM1

SM1中所有理论上可能存在的有机杂质:假设为SM1-1~5共5个,HPLC研究发现其中只有SM1-1为可检出杂质,SM1-2~5均未检出

那么问题来了
(针对API)
1、通过合成路线分析理论上可能存在的杂质,需要一一制备出来进行定位研究以开发方法及方法验证吗?

2、问题1中如果需要,那么这些杂质制备出来后结构确证工作肯定也要顺便做的,但是一个客观事实是API-4~8为理论存在,实际不会存在,而相关指导原则说0.1%以下杂质不用做结构确证工作。但是不做结构,怎么确定物质?不确定物质怎么开发方法,没有针对的有效方法我怎么知道在0.1%以下还是以上?不知道限度我怎么决定做不做结构确证和方法学研究?死循环了。。。

3、问题1中如果不需要,那么方法开发工作怎么做呢?杂质不制备出来定位,分离度怎么考察呢,方法开发时候只针对已知存在的杂质进行,其他都作为未知处理吗

4、接问题3中内容,这里还有一个小问题:所谓的已知杂质是指已知存在于API中可检出的杂质,还是说工艺分析中分析出来的已知结构的所有可能的杂质呢

5、以上所说不可能存在是基于已经开发针对的方法进行检验的结果,但是如果不研究是不能肯定的说不存在的。那么是不是说那些实际检不出的杂质可以不定入质量标准,但是方法学还是必须得研究的?无研究无方法,无方法无检出?

(针对SM1)
1、有一种说法:只要可能的杂质都要研究,因为不研究你怎么知道的方法能有效检出?没有考虑所有杂质的方法能可靠吗?不可靠即使有批数据积累未检出怎么能说明问题?

2、一开始做全部杂质的研究以开发方法,检验时间60min,但是起始原料如果不考虑那些实际上不会存在的杂质,检验时间完全可以缩短。这就出现了两个方法。起始原料内控而已,没必要这么浪费时间吧?取舍和使用?

3、其实就是API的问题,有人说SM和API要求是不一样的,我不知道有多少是区别对待。

问题有点多,中心就一个:不管SM还是API,杂质研究需要考虑理论全部存在的还是只考虑实际可能存在的。这里好像有个矛盾哈,不研究怎么知道理论存在的实际不存在呢,(⊙o⊙)…

(针对IM1)
不说了

一个问题
方法验证的时候杂质测定做限度和定量时验证内容是不一样的,想问一下,什么时候杂质需要定量呢?什时候限度?
这俩的必要性有指导原则说过吗?

说的有点啰嗦,实在是因为不知道怎么组织语言简练的表述出想传达的意思,希望大牛们能讨论一下,不吝赐教啊

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2015-11-04 12:11 浏览 : 10199 回复 : 40
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sodna 编辑于 2016-01-29 14:33
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我好累。我觉得谁能仔细看完就很了不得了。反正我是看不懂现在。等 有空了一定好好看看。还有,版主应该对这个帖子认真回答的人予以加分,建议。
2015-11-04 17:06
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sodna
以原料药API举例说明(暂均不考虑基因毒杂质)
SM1+SM2=IM1+SM3=API
这里有三个起始原料SM1-3,一个中间体IM1,理论分析API中所有可能的有机杂质为API-1~8,HPLC研究发现其中只有API-1~3为可检出杂质,API-4~8均未检出
其中SM1作为API的关键母核,其合成路线如下:
SM1a+SM1b=SM1ab+SM1c=SM1
SM1中所有理论上可能存在的有机杂质:假设为SM1-1~5共5个,HPLC研究发现其中只有SM1-1为可检出杂质,SM1-2~5均未检出
那么问题来了
(针对API)
1、通过合成路线分析理论上可能存在的杂质,需要一一制备出来进行定位研究以开发方法及方法验证吗?
2、问题1中如果需要,那么这些杂质制备出来后结构确证工作肯定也要顺便做的,但是一个客观事实是API-4~8为理论存在,实际不会存在,而相关指导原则说0.1%以下杂质不用做结构确证工作。但是不做结构,怎么确定物质?不确定物质怎么开发方法,没有针对的有效方法我怎么知道在0.1%以下还是以上?不知道限度我怎么决定做不做结构确证和方法学研究?死循环了。。。
3、问题1中如果不需要,那么方法开发工作怎么做呢?杂质不制备出来定位,分离度怎么考察呢,方法开发时候只针对已知存在的杂质进行,其他都作为未知处理吗
4、接问题3中内容,这里还有一个小问题:所谓的已知杂质是指已知存在于API中可检出的杂质,还是说工艺分析中分析出来的已知结构的所有可能的杂质呢
5、以上所说不可能存在是基于已经开发针对的方法进行检验的结果,但是如果不研究是不能肯定的说不存在的。那么是不是说那些实际检不出的杂质可以不定入质量标准,但是方法学还是必须得研究的?无研究无方法,无方法无检出?
(针对SM1)
1、有一种说法:只要可能的杂质都要研究,因为不研究你怎么知道的方法能有效检出?没有考虑所有杂质的方法能可靠吗?不可靠即使有批数据积累未检出怎么能说明问题?
2、一开始做全部杂质的研究以开发方法,检验时间60min,但是起始原料如果不考虑那些实际上不会存在的杂质,检验时间完全可以缩短。这就出现了两个方法。起始原料内控而已,没必要这么浪费时间吧?取舍和使用?
3、其实就是API的问题,有人说SM和API要求是不一样的,我不知道有多少是区别对待。
问题有点多,中心就一个:不管SM还是API,杂质研究需要考虑理论全部存在的还是只考虑实际可能存在的。这里好像有个矛盾哈,不研究怎么知道理论存在的实际不存在呢,(⊙o⊙)…
(针对IM1)
不说了
一个问题 方法验证的时候杂质测定做限度和定量时验证内容是不一样的,想问一下,什么时候杂质需要定量呢?什时候限度? 这俩的必要性有指导原则说过吗?
说的有点啰嗦,实在是因为不知道怎么组织语言简练的表述出想传达的意思,希望大牛们能讨论一下,不吝赐教啊
我就挑这个回答(红色字部分):哈哈,有关物质等关键性检测项目,尤其是在后续稳定性考察中的重点检测项目,且容易发生变化的关于杂质的所有项目,均应定量。像重金属这些,做个限度检测即可。残留溶剂这类杂质一般也定量,虽然不会增加。指导原则,不知道在哪里。好像哪个指导原则都能贴边。个人看法,仅供参考。
2015-11-04 17:10
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sodna
以原料药API举例说明(暂均不考虑基因毒杂质)
SM1+SM2=IM1+SM3=API
这里有三个起始原料SM1-3,一个中间体IM1,理论分析API中所有可能的有机杂质为API-1~8,HPLC研究发现其中只有API-1~3为可检出杂质,API-4~8均未检出
其中SM1作为API的关键母核,其合成路线如下:
SM1a+SM1b=SM1ab+SM1c=SM1
SM1中所有理论上可能存在的有机杂质:假设为SM1-1~5共5个,HPLC研究发现其中只有SM1-1为可检出杂质,SM1-2~5均未检出
那么问题来了
(针对API)
1、通过合成路线分析理论上可能存在的杂质,需要一一制备出来进行定位研究以开发方法及方法验证吗?
答:工艺不能排除理论上存在,应制备杂质表征,并做专属性研究。方法验证只需要考察实际存在并定为已知杂质的杂质。
2、问题1中如果需要,那么这些杂质制备出来后结构确证工作肯定也要顺便做的,但是一个客观事实是API-4~8为理论存在,实际不会存在,而相关指导原则说0.1%以下杂质不用做结构确证工作。但是不做结构,怎么确定物质?不确定物质怎么开发方法,没有针对的有效方法我怎么知道在0.1%以下还是以上?不知道限度我怎么决定做不做结构确证和方法学研究?死循环了。。。
答:实际不存在的杂质,不需要做考察。但方法开发阶段应考虑检测准确性,即杂质是否与主峰响应差别很大的可能性。
3、问题1中如果不需要,那么方法开发工作怎么做呢?杂质不制备出来定位,分离度怎么考察呢,方法开发时候只针对已知存在的杂质进行,其他都作为未知处理吗
答:同上
4、接问题3中内容,这里还有一个小问题:所谓的已知杂质是指已知存在于API中可检出的杂质,还是说工艺分析中分析出来的已知结构的所有可能的杂质呢
答:实际不存在有多批数据支持,还需要定为已知杂质吗?
5、以上所说不可能存在是基于已经开发针对的方法进行检验的结果,但是如果不研究是不能肯定的说不存在的。那么是不是说那些实际检不出的杂质可以不定入质量标准,但是方法学还是必须得研究的?无研究无方法,无方法无检出?
答:不检出定入标准有意义吗?
(针对SM1)
1、有一种说法:只要可能的杂质都要研究,因为不研究你怎么知道的方法能有效检出?没有考虑所有杂质的方法能可靠吗?不可靠即使有批数据积累未检出怎么能说明问题?
答:风险评估。需要说合成同事一起探讨杂质的可能性。
2、一开始做全部杂质的研究以开发方法,检验时间60min,但是起始原料如果不考虑那些实际上不会存在的杂质,检验时间完全可以缩短。这就出现了两个方法。起始原料内控而已,没必要这么浪费时间吧?取舍和使用?
答:以实际存在杂质为准。
3、其实就是API的问题,有人说SM和API要求是不一样的,我不知道有多少是区别对待。
答: SM需要研究的内容很多,当API对待更好。不过我们一般不去做强降解和更多的注册API需要的资料,比如理化晶型研究等。
问题有点多,中心就一个:不管SM还是API,杂质研究需要考虑理论全部存在的还是只考虑实际可能存在的。这里好像有个矛盾哈,不研究怎么知道理论存在的实际不存在呢,(⊙o⊙)…
答:难度从API 大于SM大于中间体
(针对IM1)
不说了
一个问题 方法验证的时候杂质测定做限度和定量时验证内容是不一样的,想问一下,什么时候杂质需要定量呢?什时候限度? 这俩的必要性有指导原则说过吗?
答:视方法用途。最好做定量。不过对清洗或基因毒研究,限度也可以接受。
说的有点啰嗦,实在是因为不知道怎么组织语言简练的表述出想传达的意思,希望大牛们能讨论一下,不吝赐教啊
答:问题提的很好!
2015-11-04 20:25
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