sodna
以原料药API举例说明（暂均不考虑基因毒杂质）
SM1+SM2=IM1+SM3=API
这里有三个起始原料SM1-3，一个中间体IM1，理论分析API中所有可能的有机杂质为API-1~8，HPLC研究发现其中只有API-1~3为可检出杂质，API-4~8均未检出
其中SM1作为API的关键母核,其合成路线如下：
SM1a+SM1b=SM1ab+SM1c=SM1
SM1中所有理论上可能存在的有机杂质：假设为SM1-1~5共5个，HPLC研究发现其中只有SM1-1为可检出杂质，SM1-2~5均未检出
那么问题来了
（针对API）
1、通过合成路线分析理论上可能存在的杂质，需要一一制备出来进行定位研究以开发方法及方法验证吗？
答：工艺不能排除理论上存在，应制备杂质表征，并做专属性研究。方法验证只需要考察实际存在并定为已知杂质的杂质。
2、问题1中如果需要，那么这些杂质制备出来后结构确证工作肯定也要顺便做的，但是一个客观事实是API-4~8为理论存在，实际不会存在，而相关指导原则说0.1%以下杂质不用做结构确证工作。但是不做结构，怎么确定物质？不确定物质怎么开发方法，没有针对的有效方法我怎么知道在0.1%以下还是以上？不知道限度我怎么决定做不做结构确证和方法学研究？死循环了。。。
答：实际不存在的杂质，不需要做考察。但方法开发阶段应考虑检测准确性，即杂质是否与主峰响应差别很大的可能性。
3、问题1中如果不需要，那么方法开发工作怎么做呢？杂质不制备出来定位，分离度怎么考察呢，方法开发时候只针对已知存在的杂质进行，其他都作为未知处理吗
答：同上
4、接问题3中内容，这里还有一个小问题：所谓的已知杂质是指已知存在于API中可检出的杂质，还是说工艺分析中分析出来的已知结构的所有可能的杂质呢
答：实际不存在有多批数据支持，还需要定为已知杂质吗？
5、以上所说不可能存在是基于已经开发针对的方法进行检验的结果，但是如果不研究是不能肯定的说不存在的。那么是不是说那些实际检不出的杂质可以不定入质量标准，但是方法学还是必须得研究的？无研究无方法，无方法无检出？
答：不检出定入标准有意义吗？
（针对SM1）
1、有一种说法：只要可能的杂质都要研究，因为不研究你怎么知道的方法能有效检出？没有考虑所有杂质的方法能可靠吗？不可靠即使有批数据积累未检出怎么能说明问题？
答：风险评估。需要说合成同事一起探讨杂质的可能性。
2、一开始做全部杂质的研究以开发方法，检验时间60min，但是起始原料如果不考虑那些实际上不会存在的杂质，检验时间完全可以缩短。这就出现了两个方法。起始原料内控而已，没必要这么浪费时间吧？取舍和使用？
答：以实际存在杂质为准。
3、其实就是API的问题，有人说SM和API要求是不一样的，我不知道有多少是区别对待。
答: SM需要研究的内容很多，当API对待更好。不过我们一般不去做强降解和更多的注册API需要的资料，比如理化晶型研究等。
问题有点多，中心就一个：不管SM还是API，杂质研究需要考虑理论全部存在的还是只考虑实际可能存在的。这里好像有个矛盾哈，不研究怎么知道理论存在的实际不存在呢，(⊙o⊙)…
答：难度从API 大于SM大于中间体
(针对IM1)
不说了
一个问题 方法验证的时候杂质测定做限度和定量时验证内容是不一样的，想问一下，什么时候杂质需要定量呢？什时候限度？ 这俩的必要性有指导原则说过吗？
答：视方法用途。最好做定量。不过对清洗或基因毒研究，限度也可以接受。
说的有点啰嗦，实在是因为不知道怎么组织语言简练的表述出想传达的意思，希望大牛们能讨论一下，不吝赐教啊
答：问题提的很好！