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【学术争鸣】感染－免疫－器官损伤和功能障碍

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内分泌科

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这个帖子发布于15年零286天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

　　最近，邱明才教授（ID：邱明才或QMC）光临我们网站，发表了很多关于对内分泌疾病研究的独到见解，反响热烈！应众多朋友的要求，现将邱教授的一些感想以及相关文章在此刊登，并向文章的作者和杂志社致以诚挚的谢意！
　　内分泌版举办这次活动，真正意义并非针对某种具体疾病或某个学术观点本身，而在于给大家一些启示，内分泌版就是一个大舞台，只要您言之有据，就有尽情发挥的空间，就应得到尊重！

QMC wrote:这些文章贯穿了我多年总结出来的学术理念，即许多慢性内分泌疾病多与免疫有关，而激素的变化只是免疫反应的结果。因此，我个人认为，面临如此大量的内分泌病人，我们应该如何认识这些疾病就成为我日思夜想的大问题。于是，我提出了感染-免疫-器官损伤和功能障碍的理论。应用该理论去指导实践，就会避免头痛医头，脚痛医脚的逻辑思维，因此传统的内分泌学应该向免疫内分泌学去发展。只有如此，我们的学科才会有发展。……我们从病人的临床实际出发进行研究，去发现问题，去尝试解决问题，摆脱传统教育的枷锁。我认为，在许多情况下，高血糖已变成一片绿叶，挡住了我们的眼睛，即一叶障目，看不到背后掩盖的更重要的问题，十分可怕！这些问题的出现，与教育体制有关，也与医生缺乏正确的哲学思想有关。为此，2004年7月我在中华内科杂志发表了《器官医学与内科的综合优势》一文，以批判分科过细的弊病。……该文已公开发表，请大家批评指正。邱明才

第一篇：《应加强部分2型糖尿病多器官免疫损伤的研究》
中华医学杂志2005年3月30日第85卷第12期793-795 Natl Med J China,March 30,2005,vol 85,No.12
More Research work should be done on the pathogenesis of autoimmune injuries to the multiple organs in some T2 diabetes Mellitus
　　　　　　　　　　　应加强部分2型糖尿病多器官免疫损伤的研究
　　　　　　　　　　　　　　　　　　高桦邱明才
　　2型糖尿病（T2DM）是以高血糖为特征的代谢综合征,而胰岛素的绝对或相对不足是导致高血糖的重要原因。多年来，有关T2DM的医疗、教学和科研都是围绕高血糖的糖毒性进行的，近年来又提出了脂毒性的概念。然而，许多医生都会在临床上遇到难以理解的尴尬，即血糖和血压控制良好，但糖尿病慢性并发症依旧出现。一方面，糖尿病慢性并发症的发病机理过于复杂，而另一方面，我们的研究方向和治疗理念也值得深思。应该承认，我们对免疫损伤在慢性并发症发生过程中所起作用的研究还远远不够。有鉴于此，开拓思路，摆脱传统的思维模式，研究糖尿病患者多器官免疫损伤的内在联系将有助于我们更客观地认识糖尿病。
1．皮肤病变
　　我们在临床上经常发现部分2型糖尿病患者有胫前皮肤黑斑，许多同道也有相同的认知。我们的流行病病学调查结果显示[1]，大约有四分之一的糖尿病患者有胫前皮肤黑斑，男性占三分之二，女性占三分之一。皮肤活检证实，胫前皮肤黑斑有多种免疫复合物沉积，如IgG，IgA，IgM，C1q，C3和FRA [1]。文献报道[2]，大约30%~50%以上的糖尿病患者有皮肤色素斑，胫前多见。两侧对称或不对称，大小不等且形态各异。这些暗红色丘疹的色素沉着逐渐加重，严重者局部皮肤萎缩。多年来的认识一直认为黑斑的形成为血循环不良所致，而我们的经验是患者局部外伤后或搔痒后留下的痕迹。这种皮肤色素斑多见于男性、体质瘦弱、病程较长、部分患者常合并腹泻、低蛋白血症、糖尿病肾病（DN）、视网膜病变（DR）和神经病变等。病理学发现[2]，胫前黑斑的皮肤病理表现为微血管透明变性、红细胞外渗和/或含铁血黄素沉积、血管周围大量浆细胞浸润，每个血管丛的平均浆细胞数量明显多于没有胫前皮肤黑斑的DM患者，提示浆细胞浸润在胫前皮肤黑斑的发生过程中起重要作用。研究人体内脏器官的病理改变对于理解皮肤黑斑具有十分重要的学术价值，但仅研究皮肤的病变很难了解疾病的全部。因此，跨器官的研究思维和研究工作对于揭开疾病的发病规律具有重要意义。
2．肾脏病变
　　糖尿病肾病在慢性并发症中最常见，病理改变也非常复杂，预后最差。为了了解皮肤黑斑与内脏器官病变之间的关系，除皮肤活检外，我们还给这些病人做了肾脏活检。结果显示，部分患者有典型的糖尿病肾脏病理改变，如K-W结节，而有些患者的肾脏病变各异[4，5]，称为非糖尿病性肾病。我们的结果表明，沿肾小球内、肾小管、肾间质和毛细血管壁有免疫荧光物质IgG、IgM、IgA、C3、**、C1q和FRA（纤维蛋白相关抗原）沉积，即满堂亮（full house），与文献报道结果相一致[6,7]。然而，跨器官进行的临床研究至今尚未见报告。这样的结果提示，皮肤和肾脏这两个器官受到了相同的免疫损伤。沿肾小球基底膜和肾小管上皮细胞也有免疫荧光沉积。如果肾小球的荧光沉积可以勉强用传统的“漏出”观点来解释的话，那肾小管上沉积的荧光就难以用传统理论解释了。多年来，高血糖一直被认为是导致糖尿病肾病的直接病因。然而，临床经验告诉我们，糖尿病肾病的发病与否与糖尿病病史长短和高血糖的严重程度不一定成正比。有些患者即使血糖控制良好也同样可以发生糖尿病肾病。因此我们有理由认为，这部分糖尿病病人的肾脏病变不是传统意义的糖尿病肾病,称为非糖尿病肾病[4,5]。然而，这种提法本身就存在矛盾。既然糖尿病的诊断根据OGTT，即根据血糖的水平，为什么部分糖尿病肾病称为糖尿病肾病，而另一部称为非糖尿病肾病，有失公允。若用相同的治疗原则去治疗不同肾脏病理改变的糖尿病肾病患者显然缺乏科学性，也就难以取得令人满意的疗效。临床实践也证实了这一点，即控制血糖、控制血压、减少蛋白摄入和保护肾脏四项措施并不能阻止糖尿病肾病的发展。我们应该转变思路，在临床上积极开展肾活检，有针对性采取科学的疗法，要比根据尿蛋白排出量进行诊断和治疗效果更好，但疗效的好坏还取决于肾病的严重程度。链脲佐菌素诱导的SD雄性DM大鼠中有67%出现明显蛋白尿且尿中IgG排出量明显增多，而其余的大鼠无明显蛋白尿，尿IgG排量也无明显增多，但所有大鼠均出现明显的高血糖[8]。我们应用链脲佐菌素按50mg/kg体重予SD大鼠尾静脉注射造成糖尿病模型，连续饲养12周后大鼠均出现尿蛋白增高、血清白蛋白降低、血清肌酐水平升高等临床糖尿病肾病的表现。肾脏组织学除存在糖尿病肾病的特征性病理改变外，免疫组织化学发现，肾小球和肾小管均有不同程度的免疫复合物IgG、IgM和IgA的沉积，表明链脲佐菌素作为细胞毒可以损害胰腺的β细胞，但作为抗原也可以诱发动物体内产生抗体，损伤其他器官。
3．神经病变
　　Rosoklija等[9]报道，15例糖尿病和18例其他原因导致的神经病变患者的腓神经活检结果表明，前者均有补体C3d的表达、93%有膜攻击复合物（MAC）的表达，而后者C3d和MAC的表达仅为17%。同时，81%的糖尿病神经病变患者的神经内分泌细胞和微血管有补体C5b-9的沉积，而对照组仅为22%。神经组织C3d的表达和C5b-9的沉积充分说明在组织局部存在补体系统的激活，最终形成膜攻击复合物损伤血管，影响神经内分泌细胞的微循环。这些发现同样使我们认为糖尿病神经病变的发生可能与免疫损伤有关，而难以单纯用高血糖来解释。此外，临床上并非所有糖尿病患者都出现神经病变，也表明该病变与高血糖之间不存在必然联系。
4．视网膜和脉络膜病变
　　我们正在进行的糖尿病动物实验发现，大鼠视网膜也有与肾脏相同的免疫复合物，即免疫组化染色有IgG、IgM和IgA沉积。同为微血管病变的视网膜与肾病病变几乎同步。Acosta，Gerl 和Zhang[10,11,12]等研究也发现，糖尿病患者的视网膜和链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠视网膜上皮细胞、血管内皮细胞有补体C5b-9的免疫复合物沉积。Weiss 等发现[13]，糖尿病患者角膜上皮细胞和上皮细胞基底膜有补体成分C1q、C3和**的沉积（免疫荧光）。与正常对照组相比，糖尿病患者免疫球蛋白IgG，IgA，IgM，纤维蛋白原和纤维结合蛋白的免疫荧光无明显差异，表明这些糖尿病患者和糖尿病大鼠的视网膜上存在补体激活的免疫反应机制。当膜攻击单位C5~C9结合到细胞膜上时，细胞肿胀，出现超微结构改变，细胞膜表面出现许多直径为8~12mm的圆形损害灶，最终导致细胞溶解。无论是外来抗原诱导产生的抗体，还是体内产生的自身抗体都会导致组织的免疫损伤。细胞膜或基底膜形成的免疫复合物结合并激活补体链锁反应，在膜表面形成膜攻击复合物，造成靶细胞裂解或基底膜损伤。目前临床上采用的激光疗法对于糖尿病眼底出血导致的失明效果不佳，临床医师对此有基本的共识。
5．血管病变
　　糖尿病患者的肾脏、视网膜和皮肤均存在血管病变，有关的研究也基本贯穿了糖尿病慢性并发症研究的始终。多项研究显示，肾脏、视网膜和皮肤血管均存在免疫复合物、补体成分、纤维蛋白原和纤维结合蛋白沉积。有人发现，T1DM的T淋巴细胞总数和辅助T淋巴细胞（T4）减少，抑制性T淋巴细胞（T8）增多，而T2DM的T淋巴细胞比例无变化。1型糖尿病患者的血清免疫复合物水平也明显高于2型糖尿病患者，说明T淋巴细胞亚型、免疫复合物与糖尿病微血管病变之间存在某种联系。我们所做的动物实验发现，单侧肾脏切除后按50mg/kg体重给予链脲佐菌素造成的DM大鼠模型饲养8周后，肾小球内和肾脏微小动脉、中等动脉和大动脉周围有大量淋巴细胞浸润，同时还发现了浆细胞。这有力地说明，细胞免疫与糖尿病微血管病变有密切关系。糖尿病足的发生可能也与自身免疫性血管炎有关。
6．垂体病变
　　研究发现，在病毒诱导的DM小鼠垂体前叶有病毒抗原和炎症细胞浸润，电镜下观察到生长激素释放细胞中存在病毒颗粒，血生长激素水平下降。这些小鼠血清中检测出的自身抗体可与未受病毒感染的小鼠胰岛朗罕氏细胞和垂体前叶细胞浆抗体产生免疫荧光反应。有临床研究结果表明[14]，用抗猪垂体22 kDa抗原的自身抗体的方法检测判断淋巴细胞性垂体炎，57%1型糖尿病的患者阳性，而2型糖尿病患者24%阳性。这也表明，部分糖尿病患者存在垂体受损的可能，而垂体的病变势必会对血糖产生影响。这一点常常被临床医师忽视，应该引起我们的重视。
7．胰腺
　　近年来，我国的糖尿病发病率快速增加，可能主要与生活水平提高有关。同时，我们也应注意到，我国的食品安全性下降对糖尿病发生是否有关也是令人关注的问题。现已公认，1型糖尿病是由免疫介导的自身免疫疾病，病毒感染（如柯萨奇病毒）是祸因，感染后发病很快。除胰腺β细胞受损外，其他器官也可能受损，如垂体和视网膜。然而，2型占糖尿病的大多数，其中相当多的患者呈现出低胰岛素血症。如何界定这部分患者的糖尿病分型也是困绕我们的一大问题。我们从2型糖尿病患者体内取下的胰腺组织也有C1补体沉积，但分辨哪些是α细胞或β细胞也是十分困难的工作。究竟2型糖尿病仅有β细胞受损，还是有多器官同时受损是摆在我们面前的重要课题。研究的方向正确与否决定了研究成果的成败，所以我们在关注糖毒性和脂毒性的同时，应该加强自身免疫对T2DM患者免疫损伤的研究。
　　T2DM患者出现的慢性并发症单用高血糖是难以解释的，实践证明按照现有的治疗思路效果也不佳，学者们对此有基本的共识。然而，目前学术界依旧围绕高血糖的调控开展研究，进行治疗，至今无新的思路引导大家从事这一全新领域的研究。我们认为，许多患者同时存在的多器官免疫损伤造成的后果应该是我们加强研究的重要内容。否则就会出现只见树木，不见森林的形而上学的逻辑思维。正因为如此，我们有必要重新审视2型糖尿病并发症的发病机理。近年来，我们在临床上开展了大量的活组织检查，加深了对疾病复杂性的理解，也大大拓展了我们的思路。许多证据表明，部分2型糖尿病的发病机理是由于免疫损伤所致且可有多个器官受累和不同的组合。所以，我们应该加强各器官损伤内在联系的研究，有可能在2型糖尿病发病机理和治疗学两方面取得重大进展。然而，目前内科分科是以器官为中心的，学科间的交叉、合作和学术思想的融合很少，也很困难。因此，我们首先要打破原有的思维模式[15]，要跨器官横向思维，探寻它们之间的内在联系，总结出有价值的规律。这需要多个科室间的紧密合作，才能开展这种难度较大的研究工作。此外，从学术研究的角度，我们也应该站在感染-免疫-器官损伤-功能障碍[16]的理论高度来看待整个机体的多器官损伤。对这部分患者而言，胰腺β细胞受损导致的高血糖可能仅是冰山的一角，而糖尿病的“并发症”可遍及全身多个器官，不同的患者有可能出现各种不同的组合，形成了一个非常庞大且机理复杂的疾病构成。这也是我们开展临床研究的困难所在。
　　本文不包括肥胖，超重、胰岛素抵抗、黑棘皮病和高胰岛素血症的那部分2型糖尿病患者。

第二篇：《甲状腺机能亢进症治疗的反思》
中华医学杂志2002,85(10):148-149(2002年2月10日)
　　　　　　　　　　　　　　甲状腺机能亢进症治疗的反思
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　邱明才
　　甲状腺机能亢进症（简称甲亢）是临床上常见的一种内分泌疾病，发病率不亚于糖尿病。其临床表现包括多汗、消瘦、心悸和体重减轻等，而病因主要由Graves病 ((格雷夫病)所致。此外，甲状腺炎、结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎伴甲状腺毒症（Hashimothyrotoxicosis）、甲状腺腺瘤、垂体TSH瘤和绒毛膜上皮癌等均可导致甲亢，而服用过多的甲状腺制剂可发生甲状腺中毒症（thyrotoxicosis）。经典的Graves病包括弥漫性甲状腺肿、突眼（或其他眼症）和胫前黏液性水肿，同时伴有甲亢。因此，临床医生常把Graves病等同于甲亢。临床上也常见既无甲状腺肿，又无突眼症和胫前黏液性水肿，但有甲亢的病人，T3、T4升高，也无卵巢肿瘤，那么这些病人是否也属于Graves病，或需要一种新的命名？多年来治疗和研究甲亢的思路主要针对甲状腺病变本身，而对其他器官考虑较少，通常用他巴唑或丙基硫氧嘧啶辅以心得安或倍他洛克等β受体阻滞剂进行治疗。若甲亢症状能得以控制，病人一般需用药1年甚至更长。许多病人停药后甲亢症状复发，需要继续服药。重要的是病人常因白细胞减少、肝功能受损和/或皮肤瘙痒而中断治疗，否则就会出现严重的并发症。当药物治疗失败后，服用放射性碘或行甲状腺次全切除术就成为一种必然的选择，其不良后果显而易见。若服用放射性碘量偏低，则甲亢症状难以控制；若服碘过量，又会造成永久性甲状腺功能减低（甲低）。手术后甲亢复发也较常见，笔者就曾遇到过曾三次接受甲状腺次全切除的病人。他巴唑常造成白细胞减少，其实白细胞减少可能与易感基因有关[1]；若出现严重的白细胞减少，就会诱发感染、高热，甚至败血症，本期第211页刘维等报告的疑难病例析评就很具有代表性。有的病人服药后肝功能受损，出现黄疸，甚至死亡。有鉴于此，我们有必要重新认识甲亢的发病机理，对我们的治疗策略进行反思。
　　国内外教科书都把甲亢作为一种疾病来撰写。实际上，甲亢仅是一组症状，是甲状腺功能状态的临床反映，即血中高T3导致的高代谢征候群，表现为多汗、心悸和体重减轻。就多数病人而言，血中高T3是甲状腺自身免疫病变的结果，同时伴有其他内分泌腺病变和器官受损。恰恰是这些病变给病人的生命造成威胁。治疗开始前，有些病人的白细胞偏低或略高于4.0×109/L，若从甲亢治疗入手，后果难以预料。其实，白细胞偏低的甲亢病人已存在白细胞减少的倾向，只是我们认识不足而已。少数病人的肝功能在治疗前已有异常，总胆红素和直接胆红素轻度升高和/或部分转氨酶升高，而肝炎的血清学指标阴性。因此，病人在使用他巴唑后不久出现白细胞迅速减少和/或黄疸。这些临床现象与疾病的病理过程有关，但也与我们对疾病的认识和治疗不当有关。
　　这些病人可能属于风湿病范畴，不完全符合Graves病甲亢的诊断标准且尚无妥当的命名。这组病人目前可以测定的血清免疫指标可能完全正常，也可能有各种不同组合和不同程度的异常，反映出其发病机理的多样性。除甲亢这一共有特点外，该病几乎可以累及人体的所有器官,如眼、甲状腺、皮肤、指甲、肝脏、肾脏、心脏、毛发、肌肉、肾上腺和胰腺等，不少女性病人还常伴有龋齿，但症状又不象干燥综合征那样严重。
　　Graves病甲亢病人可有突眼、球结膜充血、眼肌麻痹和眼球运动障碍；甲状腺弥漫性肿大，上极可闻血管杂音和T3、T4分泌增多，出现甲亢症状；皮肤干涩，偶有病人合并白癜风；指甲可与甲床分离或指甲出现增厚，指甲表面有凹痕或白癍；肝脏受损表现为直接胆红素升高，和/或伴有间接胆红素升高，和/或出现多种转氨酶升高；较多的病人血钾偏低，常以心前区不适或心脏早博而就诊；病人心悸可能为心脏受累与血清T3、T4升高重叠在一起，但甲亢房颤的发生不一定与血清T3升高成完全的正相关，而是心肌受累的一个很好的明证。甲低病人常合并心包积液，但甲亢病人也可有心包积液，说明心包积液不完全与T3、T4过低有关，而可能与自身免疫有关。
　　总之，这些受累器官的不同组合可使病人具有各种各样的临床表现，可能为一种抗体所致，也可能与血清中的未知抗体有关，同时也可能与易感基因的多肽性有关。有鉴于此，糖皮质激素理应治疗该病的首选药物，而不是通常使用的他巴唑。他巴唑最好在使用糖皮质激素一段时间（2~4周）后在使用，以避免可能出现的白细胞减少和/或旰功能受损等，但此种治疗策略应现于自身免疫性甲状腺疾病。因此，用糖皮质激素作为首选药物可以有效地阻止抗体对相关器关的损害并避免他巴唑所致的危险副作用，而不要等到白细胞明显减少后在使用。Graves病甲亢的珍断并不困难，但治疗的策略和方法尚有许多值得研究和探讨之处。此文仅为一管之见，可能有偏颇之处，但希望能起到抛砖引玉和引起学术争鸣的作用。

第三篇：《糖皮质激素在Graves病甲状腺功能亢进症治疗中的地位》
　　　　　　　　糖皮质激素在Graves病甲状腺功能亢进症治疗中的地位
　　　　　　　　　　　　　中华医学会北京分会内分泌专业委员会
中华医学杂志2003年6月10日
YX2003-02-0283，无图，争鸣与评论
　　编者按： 《中华医学杂志》2002年第3期发表了天津医科大学总医院邱明才教授的《甲状腺功能亢进症治疗的反思》一文（以下称《反思》），文中指出，自身免疫性甲状腺疾病导致的甲状腺功能亢进症属风湿免疫病范畴，糖皮质激素理应成为治疗本病的首选药物，建议在使用糖皮质激素2～4周后再使用抗甲状腺药物治疗。《反思》一文发表后，在我国内分泌学界引起了广泛的关注和反响。为倡导学术争鸣，营造**的学术氛围，展示不同的学术观点，通过讨论或争鸣取得共识之目的。中华医学会北京分会内分泌专业委员会于2002年11月2日在北京举行了“甲状腺功能亢进症治疗”讨论会。北京和天津的40多位内分泌学和风湿免疫病学的专家出席会议；邱明才教授也应邀出席会议，并作中心发言。与会专家就甲状腺功能亢进症的治疗和糖皮质激素在该病治疗中的地位等进行了热烈的讨论。中华医学会北京分会内分泌专业委员会对学术的严谨精神和邱明才教授勇于开展学术争鸣的大家风范值得学术界称道。现将讨论会发言纪要发表，以飨读者。欢迎各位学者继续撰文讨论，发表自己的学术观点。
　　邱明才教授（天津医科大学总医院）：在临床实践中，我们成功地抢救了一例Graves病患者。该患者在使用抗甲状腺药物（他巴唑）1个月后出现严重的粒细胞缺乏、化脓性扁桃腺炎、脓毒血症、严重肝损害、黄疸，患者处于昏迷状态。经过综合治疗，其中包括使用较大剂量的糖皮质激素治疗，患者痊愈出院。在临床工作中，部分甲状腺功能亢进症（简称甲亢）患者可合并干燥综合征、血管炎和肾小管酸中毒等，部分伴有肾小管损害的患者常有低血钾倾向（<3.7 mmol/L），还有部分甲亢患者伴有肝功能异常而肝炎血清学检查阴性，经激素治疗后肝功能恢复正常，可能为自身免疫性肝病所致。我个人认为：（1）甲亢最常见的病因是Graves病，而甲状腺腺瘤、卵巢肿瘤和垂体TSH肿瘤等引起的甲亢占临床患者的比例很小。（2）许多甲亢患者常可同时伴有其他风湿或自身免疫性疾病。（3）目前对甲亢的治疗只侧重于对甲状腺高功能的治疗而忽视了本病对其他器官损害的治疗。（4） Graves病甲状腺功能亢进症应归属于风湿免疫性疾病范畴，理应用免疫抑制剂治疗，因糖皮质激素有效、安全和经济而被首选；对大多数甲亢患者在应用抗甲状腺药物之前，短暂使用糖皮质激素2～4周，可能会有效地减少使用抗甲状腺药物后出现的不良副作用，如白细胞减少、肝损害和皮肤瘙痒等，也可根据病情采取个体化的治疗方案。
　　戴为信教授（中国医学科学院北京协和医院内分泌科）：Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病已为公认的事实，而风湿性疾病则为全身性疾病，故不能将Graves病归属于风湿免疫性疾病的范畴。当Graves病伴有突眼和粘液性水肿时，可使用糖皮质激素治疗。一般认为10％～20％的门诊就诊甲亢症患者0存在肝功能异常（丙氨酸转氨酶和胆红素中至少一项异常，丙氨酸转氨酶通常< 100 IU/L），且没有自觉症状。此为甲状腺激素的毒性作用所致，随着抗甲状腺药物的治疗和甲状腺功能的恢复，异常的肝功能亦逐渐恢复正常。邱明才教授认为肝损害为自身免疫性肝炎所致有何证据？
关于甲亢伴有的低钾血症，多为周期性麻痹，是甲亢状态时K+消耗或利用增多或向细胞内转移的，但这部分患者占多大比例？有文献报道，甲亢可与多种自身免疫性疾病并存，但均认为比例很少结果；另外，低钾血症也可以是与甲亢合并存在的肾小管酸中毒的表现少。如果仅根据这一现象即断定甲亢为风湿免疫性疾病中的一种，难免失之偏颇。
　　吕肖锋教授（北京军区总医院内分泌科）：既然认为甲亢为风湿免疫性疾病，较重的患者应该使用糖皮质激素治疗，病情较轻的患者是否也需要使用？
邱明才教授：甲亢伴发肝损害为自身免疫性肝炎的最好证据当然是肝活检的组织标本。因为获取困难，故至今尚无这方面的资料。然而，临床的治疗结果表明，部分患者肝功能异常而肝炎血清学检查阴性，用抗甲状腺药物治疗后出现的黄疸肯定与药物有关，也与其自身的疾病有关。停用抗甲状腺药物而使用糖皮质激素可以使黄疸消退，肝功能恢复正常，这些是最好的证据。另一方面，所有Graves病甲亢患者均可使用糖皮质激素治疗，但剂量和用药时间可因人而异。部分甲亢患者伴低血钾瘫痪，其原因可能是肌肉病变的结果，因为这部分患者常为男性并伴肌肉酸痛，且多于清晨发作，给予糖皮质激素治疗后血钾恢复正常。众所周知，糖皮质激素具有保钠排钾的作用，同时补钾有助于减小因用药所致的低血钾风险，肌肉活检显示，肌细胞周围有大量免疫荧光存在（正常情况下为阴性）。
　　曾正陪教授（中国医学科学院北京协和医院内分泌科）：甲亢患者出现低钾血症时，应分析其原因：是由于肾脏丢失K+、消化道丢失K+、还是K+由细胞外向细胞内转移？
　　马学毅教授（解放军第三0四医院内分泌科）：从临床角度出发，风湿性疾病的诊断一方面有赖于病情，同时还需要有自身抗体和血清免疫学指标的证据。我们曾有一例患者，起始症状为呕吐等消化道症状，检查发现T3和T4增高、丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨转氨酶（AST）均 >400 IU/L、粒细胞减少（既往有10年病史）。临床诊断：（1）甲亢；（2）肝炎？进一步检查未发现肝炎血清学指标异常，故诊断肝炎的证据不足。131Ⅰ治疗后随着T3和T4的恢复，ALT、AST和粒细胞均逐渐恢复正常。由于没有血清免疫学指标的证据，因而认为甲亢是导致此例肝功能损害的原因，而并非自身免疫性肝炎。
　　白耀教授（中国医学科学院北京协和医院内分泌科）：一般认为，Graves 病是一种器官特异性疾病，常伴有甲状腺之外的病变如自身免疫性肝炎，而桥本病时甲状腺之外的表现常不明显。甲状腺之外的病变有利于对甲状腺疾病病因的认识，反之则需要进行自身抗体的检查以协助诊断，但抗体水平与病情常常不呈正比。目前Graves病的病因不清，治疗结果也不理想。治疗方法通常有药物、手术、131Ⅰ和甲状腺血管栓塞疗法等。由于每一种治疗方法均有其局限性，而促使人们去寻找新的治疗手段。
糖皮质激素在甲亢治疗中的应用，早在1924年就有报道。此后50、60和70年代均有报道，只是近年来这方面的研究较少。曾有研究显示，地塞米松2 mg可以明显降低血清T3的水平，但4～5 d后恢复至治疗前水平。其机制为糖皮质激素导致水钠潴留、血容量增加、T3被稀释及抑制甲状腺刺激性抗体（TRAb）的产生。故地塞米松治疗的指征应为：（1）病情危重、进展快，需要尽快控制病情；（2）伴有严重心衰；（3）短期使用（地塞米松 2 mg 每日3次或强的松每日 40～60 ，1～2周。但即使短期使用也有较多不良反应如消化道反应、中重度的行为障碍（如发生应立即停药）和低钾性碱中毒等。在以下几种情况时，如甲亢相关性眼病（病程半年之内）、甲亢危象、严重的甲亢性肝损害和重症肌无力等，糖皮质激素治疗可具有良好的疗效。
　　关于糖皮质激素能否作为甲亢治疗的首选药物并加以推广，对此应慎重考虑。为此建议：（1）应制定严格的适应证和禁忌证；（2）进行大样本、长期、随机对照研究；（3）明确疗效指标如甲状腺功能、TRAb、肝肾功能、血常规和免疫学指标等；（4）安全性指标应包括类库欣表现、糖代谢异常、感染、骨质疏松和股骨头坏死的发生率；（5）参加研究的受试者应知情同意；（6）应对所有结果进行科学分析。总之，糖皮质激素用于甲亢的治疗不是新观点，早在上世纪20年代就已提出。这种治疗方法可以作为一种反思、学术争鸣，但糖皮质激素不能作为甲亢治疗的首选药物加以推广。另外，请问在抗甲状腺药物使用之前先应用糖皮质激素治疗2～4周有何根据？
邱明才教授：先用糖皮质激素可以使疾病得到全面的缓解。根据本人10余年的应用经验，抗甲状腺药物在甲亢治疗中容易出现不良反应，如白细胞减少和/或肝功能受损。先用糖皮质激素治疗一段时间可以有效地预防抗甲状腺药物所致的上述不良反应。随着病情的好转，应将糖皮质激素逐渐减量。我们在临床实践中极少发现应用糖皮质激素而发生不良反应的病例。应该强调的是，糖皮质激素并不是适用于所有的甲亢。与自身免疫性疾病相关的甲亢症是应用糖皮质激素的适应范围。关于选择哪种糖皮质激素好一些，我本人倾向泼尼松为首选，不赞成使用地塞米松，因为后者为长效药物，易造成股骨头坏死。
　　李光伟教授（卫生部北京中日友好医院内分泌科）：循证医学的含义包括个例研究和大样本研究两方面。从个例经验可提出新观点，大样本研究结果可成为指导性原则，但即使是大样本研究结果也不能生搬硬套。邱明才教授报告的病例治疗很成功，但均为危重患者，在这种情况下使用糖皮质激素与传统的甲亢症治疗理念并不冲突。据文献报道，糖皮质激素可用于以下情况：（1）甲亢危象和重症甲亢；（2）甲亢合并严重肝病、恶性突眼或低血糖症（胰岛素自身免疫性综合征）；（3）粒细胞缺乏；（4）抗甲状腺药物导致的肾衰、血管炎等。
　　糖皮质激素的治疗作用在某些特殊情况下是利大于弊，在某些特殊情况下是弊大于利，但即使是在利大于弊的情况下也要注意其不良反应，如糖代谢异常、消化道溃疡和股骨头坏死等，因此将其长期作为一线药物更值得推敲。糖皮质激素用于甲亢的治疗可基于以下原因：（1）甲亢为一种自身免疫性疾病时，糖皮质激素的应用是针对病因治疗，但自身免疫性甲亢是否都应该用糖皮质激素治疗，国外也未见类似报道；（2）甲亢时皮质醇的代谢增加，导致肾上腺皮质功能降低，尤其是重症患者皮质醇储备功能明显低于正常。ACTH刺激试验表明，甲亢患者在治疗前的肾上腺皮质功能水平相当于治疗后的67％，而治疗后可以增加50％以上。即便如此，我们仍然要清醒地认识到部分患者常易受到糖皮质激素的伤害：例如约33％的甲亢患者ICA（+），部分患者有精神症状如燥狂症，肾上腺皮质激素治疗显然会加重糖代谢紊乱和精神症状。在美国，治疗Graves 病的现状是69％的病例采用131Ⅰ，30％的病例采用抗甲状腺药物，上述情况是否能给我们的甲亢治疗带来一些新的启示。
　　吴东海教授的书面发言（卫生部北京中日友好医院风湿免疫科）：有四点意见：（1）糖皮质激素能否用于甲亢的治疗，关键是权衡利弊；（2）既然有益于重症甲亢的治疗，则轻症甲亢就可以用；（3）糖皮质激素的不良反应能否被患者接受；（4）应进行一项临床试验研究来探讨其有效性和安全性。
唐福林教授（中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科）：风湿性疾病是累及关节、肌肉、骨骼及其周围组织，导致以关节为中心包括全身多系统损害的疾病。甲亢症的病因有自身免疫性改变的因素，很多疾病也存在这种因素，不能就此将这些疾病都归属于风湿免疫性疾病的范畴。甲亢患者伴发多系统疾病表现时，应注意是否与风湿性疾病合并存在。我们也经常发现一些患者在干燥综合征或系统性红斑狼疮发生之前3～5年可能就有甲状腺功能减低（简称甲减）或甲亢，或者是相反的情况。因此，我们要从病因学角度进行探讨，研究其发病机理，之后再作结论。
　　即使将Graves病甲亢归于风湿免疫性疾病的范畴，也不能长期使用糖皮质激素，应联合应用免疫抑制剂。这样既可以增加糖皮质激素的疗效、又可以减少其不良反应。Graves病甲亢是器官特异性疾病，主要累及甲状腺，当发现有多脏器损害时，应进行多种自身抗体的体检查，以明确是一种疾病累及了多种脏器，还是与其他自身免疫性疾病合并存在，然后再决定是否使用糖皮质激素治疗并联合应用免疫抑制剂。另外，药物也可以诱发自身免疫性反应（50余种药物可以诱发狼疮的发生），抗甲状腺药物即是其中的一种。关于糖皮质激素的使用原则：（1）严格掌握适应证、使用剂量和时间；（2）重视可能出现的不良反应；（3）轻症患者应选用免疫抑制剂。总之，完全同意白耀教授的建议，应制定糖皮质激素治疗的适应证，并进行多中心、大样本的长期随访研究，不能将个例经验推而广之。
　　戴为信教授：刚才邱明才教授在报告中提到，患者出现粒细胞缺乏并伴有败血症时，其治疗中包括输血。目前认为在这种情况下不宜输血，因为此时用白细胞集落因子治疗的疗效非常明显，而且即使需要输血，白细胞在体内的有效作用时间只有12 h，为维持疗效需不断输血，况且所输的血不可能取自同一个人，这样就有可能产生各种抗体，带来不利的影响。
　　田慧教授（解放军总医院内分泌科）：Graves 病是一种器官特异性、而非系统性自身免疫性疾病，可以伴有其他多种自身抗体出现，但是否伴有相应的器官损害，目前有关这方面的研究尚不多。甲亢确实可以与其他自身免疫性疾病合并存在，但有关的流行病学和循证医学资料却很少，例如国内有关甲亢相关性眼病的流行病学资料也不多，希望内分泌学会将来能多做这方面的工作。
　　汪寅章教授的书面发言（解放军总医院内分泌科）：关于甲亢治疗的几点粗浅看法：（1）无论是Graves病或桥本病伴甲亢，均属自身免疫性疾病，机体产生的自身抗体如TRAb等可刺激甲状腺细胞增殖和分泌过多激素。用糖皮质激素抑制抗体合成的效果十分有限，往往需要大剂量、长期治疗，此时糖皮质激素的不良反应会超过治疗作用，所以治疗甲亢不能依靠糖皮质激素；（2）用糖皮质激素治疗免疫性疾病也是治表不治本，只是对免疫反应的暂时抑制，当撤除糖皮质激素后免疫性疾病复发是常见的现象。因此，许多免疫性疾病需要用糖皮质激素长期维持治疗，而这对甲亢治疗是不可取的；（3）甲亢时许多患者白细胞偏低，这是免疫性疾病的共同特征，甲亢症治疗缓解后自然可上升，此与药物治疗时出现急性粒细胞缺乏症无关。急性粒细胞缺乏症的发生，主要由个体素质决定，这种个体可能存在对硫脲类药物敏感基因，只有具有这样素质的极少数患者在用药后才发生急性粒细胞缺乏，一般发生率为0.1%~0.4%。只要提高警惕，及时发现和治疗，在现有医疗条件下，完全可以恢复。为此，对每例用抗甲状腺药物治疗的患者事先应用糖皮质激素来预防粒细胞缺乏，不但没有必要，而且也没有证据证明糖皮质激素有预防粒细胞缺乏的效果。（4）现有药物治疗甲亢的效果应该肯定，无论是他巴唑或丙基硫氧嘧啶，疗效确切、不良反应相对较小。任何药物都是一分为二，既有治疗作用，也会有一定的不良反应。不能因为在极个别患者身上出现了象急性粒细胞缺乏症那样严重的不良反应，而否定它对99%以上患者的治疗效果。当然，我们应该呼吁研制药物的公司，去研制和生产疗效好，不良反应更小的新一类抗甲状腺药物，让临床医生有更多的选择余地，以造福于患者；（5）对已知用他巴唑引起急性粒细胞缺乏症的患者，不宜再用丙基硫氧嘧啶来治疗（反过来也如此），应该改用其他方法治疗甲亢症，如131Ⅰ治疗。本人曾遇到过用他巴唑治疗引起象急性粒细胞缺乏症的患者，待血象恢复以后改用丙基硫氧嘧啶治疗，于数月后再次突然出现急性粒细胞缺乏，故不应该让患者再担风险。
　　郭晓惠教授（北京大学第一医院内分泌科）：临床工作中经常遇到上述类似情况，因此，对糖皮质激素能否用于Graves 病治疗前出现的粒细胞减少仍有疑问。同意白耀教授的建议，要以严格的循证医学结论作为指导，在缺乏证据的时候，甲亢的治疗应以传统方法为主。刚才唐福林教授指出甲亢治疗过程中抗甲状腺药物可以诱发自身免疫性反应的发生，我们曾发现1例患者在使用丙基硫氧嘧啶过程中出现小血管炎，再次证明了这一点。我院的进一步研究发现未经治疗的Graves 病患者抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）全部阴性，而用丙基硫氧嘧啶治疗后可以出现ANCA（＋），单纯使用他巴唑时仅为抗核抗体（＋），而ANCA（－），使用他巴唑后再用丙基硫氧嘧啶，ANCA（＋）发生率最高。
　　朱逞教授（首都医科大学附属北京儿童医院内分泌科）：现介绍我院的1例特殊甲亢患者。患儿，男，11岁，于8岁时出现甲亢症状，当地检查T3、T4均明显升高，按甲亢治疗后，丙基硫氧嘧啶的最大用量曾达450 mg/d，治疗5个月（患儿对他巴唑过敏），但疗效一直不理想。有甲亢家族史。入我院前3个月反复皮疹伴发热，2个月来发生贫血（Hb 8.5 g/L）伴白细胞降低，6 d来出现肉眼血尿。根据患儿有甲状腺、肾脏、血液及皮肤等多系统损害、抗核抗体滴度逐渐上升达1：160、ANCA1：640、MPO抗体++，肾活检显示原发性血管炎改变、新月体形成、弥漫性肾小球硬化症，骨髓穿刺示骨髓造血活跃等，考虑该例甲亢症可能为全身性自身免疫性疾病的一部分，大量丙基硫氧嘧啶的应用导致或加重了小血管炎病变。治疗上逐渐减少丙基硫氧嘧啶用量，并联合应用丙种球蛋白及甲基强的松龙冲击治疗。甲状腺功能恢复正常后，丙基硫氧嘧啶渐减至25 mg，2次/d。病程中曾出现“肺出血”等险情，再次予以丙种球蛋白及甲基强的松龙冲击治疗后缓解，但患儿肾功能仍逐渐恶化。另1例近期住院的外地女孩，9岁，患甲亢症1年，近半年出现阵发性游走性肌疼痛，当地查dsDNA（+），于住院期间发现镜下血尿，后突发肉眼血尿伴尿痛、尿急，经抗感染治疗后好转。复查自身抗体及dsDNA皆为阴性。
　　儿童甲亢绝大多数属于Graves病，给予抗甲状腺药物治疗后多数可获得缓解和痊愈。邱明才教授的经验和上述病例提醒我们，在诊断和治疗甲亢时不能仅盯着甲状腺功能正常与否，还需注意有无其他脏器，系统的自身免疫性损害。及早发现并早期给予免疫抑制剂治疗是必要的。作为儿科医生，治疗的患者有年龄的限制，但当这些患者成年以后，是否会出现什么新的问题，还需进行追踪随访。
徐宝真教授（北京军区总医院内分泌科）：Graves 病的病因不明，临床表现多样化，目前的检查手段和治疗结果也不尽如人意。未经治疗的Graves 病患者不仅常常出现粒细胞减少、肝功能受损，部分还伴有糖代谢的异常，这种情况下使用糖皮质激素治疗是否可行？
　　邱明才教授：同意朱逞教授的意见。极个别的甲亢患者还可合并肾小球肾炎。若仅治疗甲亢，而不治疗肾炎，就会出现主次颠倒的结果，应吸取教训。我们有1例患者的情况可以回答糖代谢异常的问题。该患者患有甲亢并伴有高血糖，曾被误诊为糖尿病达3年之久，同时白细胞< 3.0´109/L，在使用糖皮质激素治疗后血糖逐渐下降、白细胞逐渐上升，在白细胞升至 6.0´109/L后加用他巴唑，病情得到了很好的控制。应当说明的是，甲亢伴高血糖的患者均有明显的高胰岛素血症，随着甲亢的好转，血糖和胰岛素水平均会逐渐下降。这些患者应在甲亢控制后重复OGTT，以确定是否有糖尿病。当然，这种病人十分罕见。
　　翟教授（北京积水潭医院内分泌科）：《反思》一文针对甲亢的治疗提出了新观点，但还需要进行系统的研究和观察。另外，应制定使用糖皮质激素的标准、适应证、剂量和时间。
　　刘彦君教授（解放军第三0六医院内分泌科）：在美国，Graves病最常见的治疗方法是131Ⅰ，并可以治愈甲亢，而糖皮质激素能否达到治愈的目的？目前国内对待131Ⅰ治疗Graves病的态度趋于传统和保守，有报道认为治疗效果不佳，可能与经验不足有关，应积极推荐该治疗方法。邱明才教授对此有何看法？
　　邱明才教授：甲亢的治疗不仅要考虑甲状腺本身，而且还要考虑其他器官或系统损害的治疗。对患者而言，某些情况下其他器官的损害可能比甲亢本身更重要。131Ⅰ疗法也称为内科手术疗法，99％的碘浓缩在甲状腺，可以有效地治疗甲亢，但远期观察甲减的发生率较高，需终生替代治疗。甲亢和甲减只是反映了甲状腺的功能状态。先用他巴唑治疗的缺点是易忽略对其他系统或器官损害的治疗。
　　李梅副教授（天津医科大学总医院内分泌科）：刚才很多教授都提到Graves病是一种器官特异性自身免疫疾病，事实上Graves病已累及甲状腺、眼和软组织，为何还要定义为一种器官特异性自身免疫疾病，界定器官特异性和系统性自身免疫疾病的标准是什么？其次，我们报告的病例是在抗甲状腺药物治疗过程中发生粒细胞缺乏，如何能避免这种情况的发生？居住在大城市的甲亢患者可以每1～2周作1次血常规，缺乏医疗条件的偏远地区如何用药？关于131碘治疗方法，欧洲并不主张采用，其原因是不利于环境保护和可能使突眼加重。根据我们的经验，在抗甲状腺药物治疗之前先应用糖皮质激素不仅有利于甲亢症状的控制，还可预防药物所致的严重不良反应。
　　刘剑锋教授（解放军第三0七医院核医学科）：我院已有5 000～6 000例甲亢患者的131碘Ⅰ疗经验，就此谈几点意见。（1）抗甲状腺药物治疗后复发率高；（2） 131 Ⅰ治疗对全身其他系统的影响较小，不良后果主要是发生甲减，甲减发生率较高的原因在于治疗后患者经常处于失访状态。事实上，美国131碘治疗的疗效很好，由于随访工作好，甲减发生率并不高；（3）甲亢症合并的全身性症状和病变，若为高甲状腺激素的毒性作用所致，131Ⅰ治疗后可以改善；如为合并存在其他自身免疫性疾病，131Ⅰ治疗后则疗效不佳；（4）同意多位教授的建议，应就糖皮质激素使用的适应证、剂量和时间等制定相应的标准。
　　金世鑫教授（卫生部北京医院老年科）：《反思》一文的确给人启发，但不是指南。邱明才教授认为大多数甲亢患者在应用抗甲状腺药物之前，短暂使用糖皮质激素（2~4周），以预防抗甲状腺药物可能导致的粒细胞减少和肝功能损害。事实上，甲亢患者发生粒细胞减少有两方面的原因：其一、甲状腺毒症尤其是Graves 病可以引起造血系统抑制，更以白细胞明显；其二、抗甲状腺药物的确有造成粒细胞减少的不良反应。因此应用抗甲状腺药物前必须检查血白细胞，治疗过程中亦需要定期复查。同样，肝功能损害也有两方面的因素即高甲状腺激素的毒性作用和药物的不良反应。正是由于抗甲状腺药物的不良反应较多，北美地区甲亢的治疗以131Ⅰ为首选。如果粒细胞减少和肝功能损害是甲亢所致，则随着甲亢的治疗均可恢复，也没有使用糖皮质激素的必要。
　　另外，邱明才教授认为甲亢尤其是Graves 病属于自身免疫性疾病，因此应该使用糖皮质激素。一般认为自身免疫性甲状腺疾病包括Graves 病、桥本病和萎缩性甲状腺炎，通常情况下均不能应用糖皮质激素治疗。即使某些特殊情况下如重症甲亢或甲亢危象、病程较短的严重突眼、胫前严重粘液性水肿和严重肝损害（无论是甲亢本身还是药物所致），也应慎重考虑、权衡利弊。何谓重症甲亢，国际上也没有明确的标准，也给实际操作带来困难。
　　曾正陪教授：《反思》一文对甲亢的诊断和治疗提出了新问题。通常情况下，任何一种内分泌疾病的诊断，首先是功能的诊断，其次才是病因；治疗也是如此，当病因不明时，首先是针对功能的治疗，而当病因明确时，就应针对病因治疗。邱明才教授认为Graves 病属于风湿免疫性疾病的范畴，并建议在应用抗甲状腺药物之前短暂使用糖皮质激素。由于Graves 病的病因目前尚不完全明确，糖皮质激素在其中的作用更是有待进一步的研究；此外，糖皮质激素用于甲亢的治疗，其目的是干预垂体－肾上腺轴功能、补充相对缺乏的皮质激素水平，还是有其他作用也不明确，应有循证医学的证据。
　　目前临床常用的甲亢治疗方法主要有药物、手术和131Ⅰ治疗3种。甲亢患者经过抗甲状腺药物治疗1.5～2年后，部分患者可以完全治愈，也有部分患者病情复发，这时应考虑给予131碘或药物治疗后给予手术治疗，但无论选择何种治疗方法都要严格掌握适应证。随着新的《医疗事故处理条例》的实施，所有的医疗程序都要按常规进行，这样有利于医务人员的自我保护。对非常规的新治疗方法，要经医院伦理委员会的批准和取得患者的知情同意，否则就有可能违反《条例》。
　　李光伟教授（卫生部北京中日友好医院内分泌科）：今天的研讨会很成功，大家讨论的主要内容有：（1） Graves 病是器官特异性还是全身多系统性疾病，所谓器官特异性疾病是指一种疾病，而不是特指疾病累及某一种或两种器官；（2） Graves病伴随存在的、多系统的自身免疫性损害是与其他自身免疫性疾病合并存在的结果，还是Graves 病本身在其他系统的表现；（3）糖皮质激素用于Graves 病的治疗早在70年前就已提出，目前实际临床中也应用在如重症甲亢或甲亢危象、严重的浸润性突眼等治疗，但对能否用于轻症患者还有争议；（4）建议在严格制定适应证和评价指标的前提下，由内分泌学会组织进行一项多中心、大样本、长期、随机对照临床研究，为临床治疗提供指导性意见。
（吕朝晖曾正陪整理）

第四篇：《新世纪我国内分泌学的研究进展》
中华医学杂志2002年12月25日
　　　　　　　　　　　　　　　新世纪我国内分泌学的研究进展
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　邱明才
　　进入21世纪后，象其他医学领域一样，我国内分泌学的研究也取得了长足的进步。我国学者在如下几方面做了大量的研究工作，简述如下：
一.糖尿病糖尿病是目前内分泌领域中最为活跃的研究领域，研究的内容涉及1型糖尿病病因、发病机制和各种并发症的发病机理；2型糖尿病发病危险因素的分析和并发症的防治等。
1．1型糖尿病和成人晚发自身免疫性糖尿病（LADA）
　　应用ICA512/IA-2抗体与谷氨酸脱羟酶（GAD）抗体联合筛查中国人糖尿病患者中的自身免疫介导的1型糖尿病，发现至少有12.0%的中国人临床表现为T2，实质为自身免疫介导1型糖尿病[1]。应用PCR－PAGE结合产物直接测序技对1型糖尿病易感位点IDDM5的连锁标记D6S2420的多态性的研究表明，1型糖尿病D6S2420位点的等位基因A4的频率显著高于正常对照组，而LADA各等位基因的频率分布与正常对照组相比无显著性差异，说明1型糖尿病的易感位点IDDM5与中国人群的1型糖尿病相关，但与LADA不相关，也说明1型糖尿病与LADA发病的遗传因素可能存在差异[1] 。以87例新发的老年糖尿病患者为实验组，100例新发非老年糖尿病病人为对照组，比较两组胰岛细胞抗体（ICA）和谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）的检出情况及其胰岛β-细胞功能状况[2] 。实验组中自身抗体阳性者占14．9％，而对照组占16％，两组阳性率无明显差异。与其它组相比，抗体阳性的老年糖尿病患者服糖前后各点血清C肽浓度均较低，说明老年糖尿病中亦有一定比例的1型糖尿病，其发病率与非老年组相同，但这类患者胰岛细胞储备能力减退更为明显。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA－4）基因外显子1的49位点A／G多态性与中国汉族人1型糖尿病和自身免疫性甲状腺病（AITDs）关系的研究证实[3] ，CTLA－4基因外显子1多态性与中国汉族人1型糖尿病和AITDs有关，G等位基因是1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）的危险因素之一。另一项研究结果表明，1 型糖尿病患者的 CTLA-4 G等位基因频率显著高于对照组;胰岛细胞抗体和谷氨酸脱羧酶抗体阳性率与G无明显相关性。
2．2型糖尿病
　　采用PCR-RFLP分析技术对SUR基因第24内含子多态性的研究结果表明[4] ，206例有2型糖尿病家族史而彼此间无血缘关系的糖耐量正常人中SUR基因第24内含子的“c”等位基因频率显著高于110例正常对照组，且“cc”纯合子基因型的频率亦在此人群中显著升高。本研究表明，SUR基因的缺陷可能导致胰岛素的高分泌，可能是继发的体重增加及胰岛素敏感性降低的原因之一。染色体2q37.3 NIDDMl位点的calpain-10基因(CAPN-10)单核苷酸多态性(SNP)-UCSNP43与糖耐量异常及其中间性状态之间存在相关。中国人的CAPN-10 UCSNP43 GG、GA、AA基因型分布分别为0．80、0．18和0．02, G等位基因频率为0.89，显著高于文献报道的白种人、Pima印地安人和美籍墨西哥人的C频率，而与日本人相近；CAPN-10 UCSNP43与组织胰岛素敏感性及糖负荷过程中胰岛素水平相关[5] 。
3．糖尿病肾病
　　转化生长因子β1反义寡核苷酸抑制单侧肾切除糖尿病大鼠系膜增生是用基因治疗这一项高新技术治疗糖尿病肾病的尝试[6] 。自身免疫性糖尿病大鼠脾脏中的XOD、SOD、MDA、CAT和T细胞亚群的研究结果显示，糖尿病发病时脾细胞中XOD和MDA明显升高，SOD与CAT水平显著性降低，而CD4＋T细胞显著性增高。运用等位基因特异性引物PCR扩增技术研究血浆纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）基因启动子区4G/5G多态性与中国北方汉族人2型糖尿病合并肾病的相关性分析表明[7] ，PAI-1活性升高是糖尿病肾病的独立危险因素。内皮细胞固有型一氧化氮合酶基因内含子4插入/缺失多态性与糖尿病肾病的研究表明，ecNOS在DN导致的CRF中的作用可能与非DN CRF不同[8] 。2型糖尿病患者一氧化氮（NO）、内皮素（ET）及其比值的变化规律及其在糖尿病肾病（DN）发病中作用的研究显示[9] ，NO/ET值在正常白蛋白尿组（NA）显著升高，微量白蛋白尿组（mA）和大量白蛋白尿组（MA）明显降低；NO/ET与病程和UAER（自然对数值）呈负相关；ET与病程和UAER呈正相关；NO/ET、NO、BMI、吸烟、舒张压和文化程度均为DN发病的危险因素[10] 。福辛普利能缓解糖尿病鼠肾高滤过，降低尿蛋白，抑制肾炎症细胞因子，从而防治肾小球硬化[11] 。卡托普利能明显降低血肌酐，24小时尿蛋白，阻止肾脏肥大和肾小球硬化并降低MDA，TGFβ1和AGES，提高NO和cAMP含量，说明卡托普利通过抗脂过氧化，抑制肾AGEs生成和TGFβ1表达，增加肾脏NO和cAMP，保护肾脏。苯那普利可抑制肾脏产生Et-1，导致尿Et-1排泌减少，从而对DN肾脏有保护作用[12] 。槲皮素治疗后，糖尿病大鼠尿白蛋白排泄量明显下降，肾脏皮质TGF－β1免疫染色强度降低，TGF－β1 mRNA表达水平下降，说明槲皮素防治糖尿病肾病的机制可能与抑制糖尿病大鼠肾脏皮质TGF－β1基因过度表达有关。对2型糖尿病肾活检组织进行体外系膜细胞培养，用流式细胞仪、3H-胸腺嘧啶掺入及细胞倍增时间观察细胞表型改变[14] 。与正常对照组比较，2型糖尿病肾病的系膜细胞体积增大、RNA／DNA比值增加并伴细胞增殖加快，细胞骨架蛋白α-SMA和细胞外基质合成增加，葡萄糖摄入率高于对照同时伴GLUT1mRNA和蛋白质表达增加，表明2型糖尿病肾病系膜细胞具有明显的表型与功能改变。
二．甲状腺疾病
　　我国有学者认为，GD是一累及全身多系统的自身免疫性疾病，大胆地采用糖皮质激素等免疫抑制剂成功地救治了一名合并粒细胞缺乏、黄疸、脓毒血症伴昏迷的GD甲亢患者，从而提出糖皮质激素理应成为治疗自身免疫性甲亢的首选药物[16,17] 。此外，泼尼松治疗GD合并甲状腺机能亢进性心房颤动可能更有利于窦性心律的恢复[18] 。研究显示，天津地区汉族GD白细胞减少易感性与HLA-DRB1*08,HLA-DRB1*15基因频率增加有关;GD的保护性与HLA-DRB1*07基因频率减少有关[19] 。研究还表明，TSI和GD合并白细胞减少患者的血清能明显抑制骨髓细胞粒-单核细胞系集落形成单位的生长，提示免疫因素在GD患者白细胞减少的发病中起重要作用[20] 。研究显示，DC和HLA-DR抗原阳性细胞共同协调发挥的甲状腺自身抗原递呈作用和直接杀伤的细胞毒作用在GD、HT和SAT发生和发展的免疫发病机制中可能存在一定的联系。研究表明，GD患者一级亲属的亚临床甲亢、临床甲减、亚临床甲减的患病率分别为5.2%、1.0%和1.4%。这三种疾病患者的甲状腺自身抗体均为阳性[21] 。甲状腺功能正常一级亲属的甲状腺自身抗体阳性率为68.6%。尿碘水平500～599 μg/L时，GD的发病率显著增高。在GD多发家系中，GD患者一级亲属发生甲状腺功能异常的原因均为自身免疫甲状腺病；尿碘水平500～599 μg/L是GD发病率增高的危险因素[22] 。采用超敏ELISA法检测GD初诊患者25例伴Graves突眼（GO）、GD缓解患者和健康对照者血清ICAM-l水平的结果显示[23]，GD患者体内存在着sICAM-1的明显异常且sICAM-1水平与甲状腺功能状态和(或)GD自身免疫状态密切相关。研究表明，GD患者血清IL-1,IL-2,IL-6和TNF-α在治疗前后的变化能反映出GD的免疫动态和治疗效果。GD患者和正常对照组血清sFas含量的研究结果表明，GD患者血清sFas水平明显高于正常对照组且sFas与血清T3、T4、FT3、FT4水平存在一定的相关;其中部分GD患者经抗甲状腺药物治疗症状缓解,sFas水平逐渐下降。结论为，GD患者体内存在的sFas表达异常加重了甲状腺肿大和局部内环境紊乱,在GD发病机制中起重要作用[24] 。AITDs患者CTLA-4 G等位基因频率高于对照组;Graves病组按性别分层分析后发现,G等位基因在不同性别的分布差异无显著性。12例AITDs患者同时合并糖尿病,其CTLA-4 G等位基因频率与单纯AITDs患者相比差异无显著性。所以，CTLA-4基因外显子1多态性与中国汉族人1型糖尿病和AITDs有关,G等位基因是1型糖尿病和AITDs的共有危险因素[25-27] 。
三．骨代谢
　　在尼尔雌醇加孕激素治疗绝经后骨质疏松（PMO）的研究方面，有人总结了小剂量雌孕激素复方制剂防治PMO一年临床疗效，发现小剂量雌孕激素替代疗法具有疗效肯定、副作用少和服用方便等优点,可作为PMO的常规治疗方法[28] 。北京地区汉族妇女维生素D受体基因和降钙素受体基因多态性与骨密度关系的研究探讨了维生素D受体基因起始密码子(VDRSC)和降钙素受体(CTR)基因多态性与30～39岁健康妇女峰值骨量和绝经后妇女骨密度(BMD)及骨折的关系, 认为VDRSC和CTR基因型不能作为预测中国汉族妇女发生骨质疏松危险性的遗传学标志[29] 。PMO的侯选基因ER、IL-6和COLIA1的研究表明， ER基因XX、Xx和xx基因型分别占6.8%、25.9%和67.3%；D/D、D/E、C/D、C/C和E/E5种IL-6基因型研究表明,93%以上的绝经后妇女属于D/D和D/E型[30] 。DM大鼠一氧化氮与骨代谢变化关系的研究表明[31],升高的NO可能加速骨吸收、促进骨溶解，导致DM骨质疏松。DM患者雌激素受体基因多态性与骨密度相关，健康对照组与DM患者ER基因型分布有显著性差异,ER基因型与骨密度相关,p、X等位基因对骨量具有保护作用;胰岛素水平与骨密度亦存在相关性[29] 。老年男性骨质疏松患者IL1受体拮抗物基因多态性研究发现[30] ，IL-1Ra基因A2等位基因是老年男性骨质疏松的保护因素,可能与含A2基因型者能产生较多的IL-1Ra相关。雄性大鼠去睾28周后骨质疏松形成，生化检查示骨形成降低、骨吸收增加，提示睾酮在大鼠骨代谢过程中不仅刺激骨形成，而且抑制骨吸收过程[31] 。绝经后妇女骨丢失与1,25（OH）2D3的相关性研究发现，血清1,25（OH）2D3水平与骨量值明显相关，年龄的增长,绝经年限的延长和绝经引起雌激素水平的下降导致血清1,25（OH）2D3 下降,并伴有继发性PTH升高,是绝经后妇女骨量丢失加速的重要病理生理之一[32] 。成骨细胞移植在促进骨质疏松性骨折愈合过程中细胞生长因子表达特点为，bFGF在骨折愈合过程中对促进骨折部位建立良好的血液循环具有积极意义,可促进骨折的愈合[33] 。

注：以上参考文献均省略，附件提供全文下载
作者单位：300052 天津医科大学总医院内分泌科 email

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2005-04-13 13:49 浏览 : 13717 回复 : 94

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h797 编辑于 2005-06-01 09:45

• 某明星疑似「代孕」想听听老师们对代孕的看法

knewman

丁香园准中级站友

2楼

加密3分，岂不先睹为快和尊重版权两全其美？:I

2005-04-13 14:51

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knewmans 编辑于 2005-04-13 15:12

• 死亡患者危重讨论怎么写？

knewman

丁香园准中级站友

3楼

QMC wrote:
我提出了感染-免疫-器官损伤和功能障碍的理论。......因此传统的内分泌学应该向免疫内分泌学去发展。

knewmans wrote:
我强烈支持QMC教授的观点。 knewmans以前的研究方向为分子免疫学。现从事脂肪因子相关研究。

脂肪组织分泌大量的adipokines or adipocytokines，或许改变了过去人们一直认为“脂肪组织主要是储存能量的组织”这一传统观点。脂肪组织有可能是人体最大的内分泌器官。

脂肪组织与免疫细胞分泌大量的共同物质：leptin, adipsin, various other complement components(e.g., properdin and C3a) and tumor necrosis factor, 也提示脂肪细胞与免疫系统或许存在密切联系。

学科的交叉与融合，不同学科之间的碰撞或许能够产生突破性的进展。QMC教授的观点与我的Tutor的观点十分一致。由分子免疫学至内分泌学的研究但愿能做一点点工作。

QMC教授能够突破传统的思维，能够启发我们的思维，激发我们的思想。真诚希望QMC教授能够常来看看，指导我们茁壮成长！

knewmans

2005-04-13 15:00

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knewmans 编辑于 2005-04-13 15:12

• 综合医院全科门诊中乏力患者特征及就诊原因分析

邱明才

内分泌科

铁杆站友

+3 积分
4楼

I deeply thank the chief editor to promote our paper pablished recently in Nat.Chinese J.Medicine last month.As an endocrinologist,I have put myself without any reservation the research,clinical work and teaching.Up till now,even htough I have been working in the field of endocrinology for more than 30 years,I still have many problems which I don't understand.Here I would like to call for more comments on what we wrote in order to share the interest in common in DM.邱明才

2005-04-13 18:21

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• 恒生医院处理压疮最新方式:白天康复，晚上纱布负压引流，效果也是杠杠滴

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