第二届“今日之声”重症感染高峰会报道【分享】呼吸机相关性肺炎的临床实践
第二届“今日之声”重症感染高峰会报道
2008 年 10 月11- 12日在北京召开重症感染高峰会,会议邀请了国际知名抗感染美国专家来华演讲,他们就目前临床严重感染常见病原菌耐药性增加的情况下,如何优化抗生素应用问题,进行了深入分析,并提出了应对的策略。
一、在耐药菌增加的时代 如何优化抗生素的应用
（美国哈特福德(Hartford)医院 戴维·尼古劳）
目前,病菌对抗菌药物的耐药问题日益突出,如何最优化,克服耐药或避免更多耐药菌的产生,是临床医师须面对的问题。不恰当的抗菌治疗,不仅使感染病人抗生素疗程和住院时间延长,病死率和住院费用增加,还可导致耐药菌增加。目前,临床上常常出现即使应用了药敏报告敏感的抗生素,但仍有病人不能获得满意的疗效,其主要原因有:(1)所选用的抗生素不恰当;(2)所用抗生素的剂量、频率和输注时间不合适。
1、使用细菌敏感的药物并不代表临床治疗一定能成功
在临床实践中重症感染病人进行经验性抗菌治疗时,其治疗失败率可高达84%,因为有50%的病原菌可能是耐药菌。尽管50%是敏感病原菌,但最低抑菌浓度(MIC)值可能非常接近折点(breakpoint),所以,仍有可能导致治疗失败。因此,临床医生需要微生物实验室提供的结果不仅仅是病原菌耐药或敏感,还需要具体的抗生素MIC值,以使其不仅据此来选择恰当的药物,还可以据此来确定合适的治疗剂量和给药时间,从而使临床治疗获得成功。
决定抗生素疗效的因素有:(1)病原菌在体外对所选用药物敏感性的具体情况;(2)药物在体内发挥效果的最佳方式。
病原菌在体外对抗菌药物的敏感性状况,可用MIC来表示。有时细菌室报告虽然敏感,但由于其MIC较高,接近折点,在这种情况下治疗很可能不成功(图1)。例如,当哌拉西林/他唑巴坦对于铜绿假单胞菌MIC为8 μg /ml时,其达标率可达90%以上,但当MIC升高达到16、32、64 μg /ml,其达标率分别下降为80%、40%、10%,这在临床上就很难达到治疗成功。而细菌室通常是只要哌拉西林/他唑巴坦对该菌的MIC在64 μg /ml 以下时,均会报告敏感,但实际药效可能很低,临床疗效可能很差。因此,在临床实践中,对于严重感染的病人,我们常给予较大剂量药物,以求达到最佳效果。
2002年北美MYSTIC药敏监测资料显示,对铜绿假单胞菌,美罗培南(美平,1 g q8 h)的敏感率(敏感性折点为4 μg/ml)为 92%,治疗的达标率为91%,两者非常接近。哌拉西林/他唑巴坦(3.375 g q6h)的敏感率为93% (敏感性折点为64 μg/ml), 而治疗的达标率仅为70%。
有临床研究显示,铜绿假单胞菌感染的病人,当用哌拉西林/他唑巴坦治疗时(图2),如果MIC在32或64 μg/ml,病人30天的死亡率可高达80%;如果MIC 为16 μg / ml ,病人的死亡率则较低,在20%左右。
这就是为什么欧洲把哌拉西林/他唑巴坦对铜绿假单胞菌的敏感性折点降低到16 μg/ml的依据。
以上事实也说明,较之其他β内酰胺类抗生素来说,碳青霉烯类抗生素的折点定得比较接近临床实际,可达到体内外比较一致的敏感率和临床有效率。
1、 优化β内酰胺类药物抗菌疗效的策略
增加β内酰胺类药物抗菌疗效的策略,就是要增加药物浓度超过MIC的维持时间。有效的方法之一是延长输注时间,从30分钟延长至3.0小时。30分钟输注的药物峰浓度高,但T>MIC的时间短;延长至3.0小时,虽然峰浓度降低,但T>MIC的时间明显延长。治疗呼吸机相关肺炎(VAP)病人,美平(2g q8h)的输注时间延长>3 h,可使病人血液和肺组织中药物浓度高的时间延长,这种给药剂量和输注方法,可使MIC 8 μg/ml至16 μg/ml细菌的T>MIC可从40%增至52%。
有研究表明,对于有可能耐药的铜绿假单胞菌,美平1g q8 h 30分钟输注杀菌达标率为77.1%,延长时间杀菌达标率83.8%;剂量增至2 g q8 h 30分钟杀菌达标率为84.1%,延长时间杀菌达标率可达88.1%。亚胺培南1 g q8 h 30分钟输注杀菌达标率为69.3%,延长输注杀菌达标率为72.0%。但增加亚胺培南的剂量会使其中枢神经系统毒性亦增加,癫痫发作率增高。
二、在ICU内合理应用抗生素
---澳大利亚昆士兰大学，皇家布里斯班医院ICU 杰弗里·李普曼
β内酰胺类药物的抗菌活性与药物浓度达到MIC以上的时间呈正相关,有研究显示,在体外抑制铜绿假单胞菌生长,需要4~5倍MIC;在体内,血药浓度<MIC的时间达给药周期的61%,病菌将产生耐药。其他动物实验也提示,T>MIC应在60%。
要获得杀菌效果,头孢菌素类抗生素T>MIC应达60%,青霉素类T>MIC应达50%,碳青霉烯类T>MIC应达40%。 对于严重感染病人,用头孢类T>MIC 100%与T>MIC小于100%相比,前者临床治愈率显著高(82% 对33%,P=0.002),细菌学清除率也高(97% 对44%,P<0.001)。
美罗培南(美平)的体外抑菌实验显示,对于大肠杆菌和铜绿假单胞菌,当T>MIC为40%,能杀灭绝大部分的细菌。体内试验同样显示,在肌肉和肺组织内,当T>MIC为40%,美平能有效控制感染。荟萃分析表明,对于时间依赖性抗生素,持续输注的抗菌效果优于间断给药,特别是在治疗MIC较高的病原菌时。
在重症监护病房(ICU)内常存在抗生素用量不足的问题,抗生素用量不足可导致细菌产生耐药。部分脓毒症病人存在器官功能不全,使药物的排泄率降低,导致药物在体内蓄积。但是最近国际上更关注另一部分脓毒症病人,其毛细血管通透性大,药物在体内的分布异常,血浆的药物浓度下降;或者肌酐清除率高,致血药浓度下降。有分析显示,在入住ICU的病人中,有17%的病人肌酐清除率水平高,住ICU 1周后,此数字上升至30%。肌酐清除率水平高就意味着药物排泄快,血药浓度低。这类病人的抗生素血液浓度低易导致细菌耐药。不同于一般病人给药后的血药浓度,对于ICU病人给予常规剂量的抗生素可能达不到理想效果。
因此,根据药动学/药效学(PK/PD)理论、ICU患者的药物代谢特点及临床实际情况,建议对ICU内病人美罗培南的用量:1 g q8 h,环丙沙星400 mg q8 h,万古霉素谷浓度>15,头孢曲松1 g q12 h或 q8 h。最后,对ICU的感染病人治疗,仍应强调使用新的治疗放案,即选择正确的抗生素初始治疗,并进行降阶梯治疗,这是提高治愈率和减少耐药的关键。另一延长输注时间的方法是持续24小时输注。β内酰胺类药物在给予负荷剂量后持续输注,可延长T>MIC的时间,减少耐药性发生。在哈特福德医院,铜绿假单胞菌和金葡菌的耐药率较高,并且铜绿假单胞菌的MIC高,感染这些致病菌的病人预后差。在内科ICU中,对呼吸机相关肺炎病人推荐用大剂量美平及延长输注时间的给药方式。通过调整用药方案,病人的预后均有改善(图3)。
在新药研发速度明显减慢的情况下,应更好地利用现有药物,利用药效学和药代动力学参数,使抗感染药物治疗达到最优化。
小 结
对重症感染的抗生素治疗(1)要参考当地病原菌对药物敏感情况选择恰当的抗生素;(2)应用药效学和药代学参数指导抗感染治疗,即根据需要可通过增加抗生素的使用剂量(其前提条件是药物本身的安全性良好)、频率以及输注时间等,既可提高感染的治愈率、又可避免增加病原菌的耐药;(3)应进行降阶梯治疗,根据细菌敏感情况,及时采用窄谱抗生素;没有细菌感染则应停用抗生素,以减少耐药菌的产生。
（中国医学论坛报，2008，11，13，（1131期）E5版）
2021-07-12重补：
发现--”【原创】抗生素微泵给药与临床思维“附录文献【1】条：
第二届“今日之声”重症感染高峰会报道--实为”【12】呼吸机相关性肺炎的临床实践“。故补上对应原文
2011年第五届全国重症医学大会和第五届全国老年呼吸病学术大会撷粹
【12】呼吸机相关性肺炎的临床实践
江北
2011年5月下旬，中华医学会第五届全国重症医学大会和中华医学会第五届全国老年呼吸病学术大会分别在广州和北京召开。两会均邀请了多位国内外知名专家学者进行了专题报告和病例讨论。美国华盛顿中心医院的绍尔（Andrew Shorr）教授介绍了呼吸机相关性肺炎（VAP）的定义、诊断和治疗等方面的内容。现整理Shorr教授的精彩内容与读者共享。
肺部感染的概念
肺炎通常定义为肺实质的感染，一般分为社区获得性感染（CAP）和医院获得性感染（HAP），如此分类是因为这两种肺炎通常具有不同的病原菌感染，后续的治疗也不相同。医疗机构相关性肺炎（HCAP）的病原菌与HAP的病原菌有相近的地方，都可能出现铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的感染。HCAP患者的死亡率和病原菌耐药率介于CAP和HAP/VAP之间，三者形成一个完整的肺炎系统。
2005年《胸》（Chest）上发表的一项对美国50多家医院的流行病学研究显示，急诊患者中，HCAP的发生率占所有肺炎的1/3左右。在死亡率方面，CAP的死亡率最低（10.0%），VAP死亡率最高（29.3%），HCAP和HAP的死亡率相近，分别为19.8%和18.8%。
VAP的诊断
在VAP的诊断方面还存在着一些争议。临床肺部感染评分（CPIS）是一个常用的判断VAP的工具，但2007年的《美国医学会杂志》（JAMA）上发表的一篇文章显示，CPIS在敏感性和特异性方面并没有通常认为的那么好，因此应该寻找新的手段来更好的在床旁判断肺部感染的情况。
对于细菌培养标本的采集，是应通过肺泡灌洗、纤维支气管镜还是从气管插管上吸取痰液？这些方法之间有什么区别？一项比较有创或无创方式获得痰液标本的研究显示，有创方式获得痰液标本的患者抗菌药物使用时间更短，14天死亡率更低。但对4项研究的荟萃分析显示，用不同的采集方式诊断并没有明显影响患者死亡率，而采用有创方式检查者抗菌药物的更改比例较无创检查者高出近2倍。
VAP的抗感染治疗
VAP治疗最关键的是早期、及时给予足量的广谱抗菌药物，这样可在感染的最初期就能使感染得到控制。同时，应根据微生物学检测的结果和患者的临床反应，进行降阶梯治疗，避免抗菌药物的滥用，并尽量缩短抗菌治疗的疗程。
Shorr教授指出，当我们面对肺部感染的时候，关键的问题不仅是肺部感染有多重，而是要考虑肺部感染是什么时候产生的、患者的高危因素和多重耐药菌感染的可能，因为这些会影响我们抗菌药物的使用，是否需要针对多重耐药菌治疗。在2005年ATS/IDSA的指南中对多重耐药菌的初始治疗提出了相应的建议，研究也显示，根据指南进行治疗可以提高正确的抗菌药物使用比例，减少继发VAP。但这些建议不可能适用于每一位患者，还需要根据患者的具体情况个体化治疗。
研究显示，抗菌药物延迟使用24小时以上会导致VAP患者死亡率明显增加，是及时使用抗菌药物的2倍以上，因此及时给予抗菌治疗非常关键（图1）。而过长时间的抗菌治疗并不能带来更多的获益，抗菌治疗8天和14天的疗效相近。但不正确的抗菌治疗还是会使患者的住院时间明显延长（4天）。
图1
当患者对于治疗无反应时，可能有几种情况，诊断错误、使用了错误的抗菌药物或患者存在其他的合并症。在疗效判定方面，氧合指数是一个较好的指标。
优化治疗策略
革兰阴性菌耐药问题严峻
细菌耐药是VAP抗感染治疗面临的主要困难之一。2003年美国国家院内感染监测系统的研究显示，在ICU中肺部感染患者分离的革兰阴性菌主要为铜绿假单胞菌（18.1%）、肠杆菌（10.0%）、肺炎克雷伯杆菌（7.2%）和鲍曼不动杆菌（6.9%）。1986~2003年，铜绿假单胞菌对亚胺培南、头孢他啶、氟喹诺酮类药物的耐药性呈逐年升高的趋势。鲍曼不动杆菌对阿米卡星、亚胺培南和头孢他啶的耐药性也在逐年升高。
革兰阴性菌耐药的机制主要有3种，膜孔道蛋白和（或）外排泵突变、青霉素结合位点突变、产β-内酰胺酶。目前，全世界已经有150多种超广谱β-内酰胺酶（ESBLs），造成了很严重的耐药问题。而产生ESBLs的一个很重要的原因是以往对3代头孢菌素的大量使用甚至滥用，而且多项研究显示，如果减少头孢菌素的使用，可以降低ESBLs的产生。金属β-内酰胺酶的出现使细菌具有了对碳青霉烯类药物的耐药性。
碳青霉烯类药物的合理使用
碳青霉烯类药物广泛用于重症感染的治疗，在美国上市的的碳青霉烯类药物有4中，亚胺培南、美罗培南、厄他培南和多利培南。与亚胺培南相比，美罗培南增强了抗铜绿假单胞菌的活性，增强了对中枢和肾脏的安全性。而厄他培南则缺乏对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的抗菌活性，最新上市的多利培南适应证只有复杂腹腔感染（cIAI）和复杂泌尿道感染，尚不能用于肺炎的治疗。
研究显示，对于住ICU患者的呼吸机相关性下呼吸道感染、腹腔内感染或败血症，美罗培南均较亚胺培南/西司他丁在临床疗效和细菌学清除率方面有更好的趋势（图2）。
对于碳青霉烯类药物来说，增加T>MIC的时间可以提高碳青霉烯类药物的治疗效果，由于亚胺培南溶液在室温下不够稳定，不能采用连续输注这种优化给药方式。而美罗培南相对更稳定，研究显示，美罗培南连续输注（1g q6h，每次输注6小时）较间断输注（1g q6h，每次输注30分钟）可显著提高革兰阴性杆菌感染所致VAP的疗效（90.5%对59.6%，P<0.001），对于铜绿假单胞菌感染的VAP也是同样的结果（84.6%对40.0%，P=0.02）（图3）。
图3
美罗培南年度敏感性监测（MYSTIC）是一项全球多中心的细菌耐药监测项目，其结果显示近年来美罗培南对革兰阴性菌以及产ESBL的菌株保持着很好的抗菌活性。我国CMSS耐药监测结果也显示，2003~2008年美罗培南对于铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌具有很强的抗菌活性（图4）。
图4
值得注意的是患者身体状况（尤其是肾功能）对血药浓度的影响，2010年发表于《重症监护》（Crit Care）杂志的一项研究显示，在肾功能异常的重症患者，使用推荐剂量的抗菌药物时，很多药物没有达到所需的药代动力学标准（表），而美罗培南可以在75%的肾功能异常患者中达到治疗标准。
表
Shorr教授总结说，VAP是很常见的肺部感染疾病，死亡率高，应该引起重视。VAP的诊断具有一定难度，其病原菌耐药的比例高，因而对初始经验抗感染治疗的要求较高。对本地临床病原学信息的了解，将有助于抗菌药物的选择。[5911401]
（江北整理）
豆丁网;http://www.docin.com/p-415304220.html--有图表，
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