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【原创】四大胰岛素类似物

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这个帖子发布于7年零2天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

四大胰岛素类似物
问：胰岛素大致分几种？
答：胰岛素按照来源大致可以分为四种
①动物来源胰岛素
②半合成人胰岛素
③基因重组人胰岛素
④胰岛素类似物
今天主要看第四种胰岛素类似物，原因很简单，因为这是目前最牛X的糖尿病药物。
问：那么啥是胰岛素类似物？
答：所谓胰岛素类似物就是利用重组DNA技术，通过对「人胰岛素」的氨基酸序列进行修饰生成新的胰岛素类似物，而该类似物可以模拟正常胰岛素分泌和作用的一类物质，它们具有与普通胰岛素不同的结构、理化性质和药动学特征。
研究大背景——（我相信大家的聪明才智，理解这段话，没问题吧？……）
首先胰岛素大概是这样起作用的：可溶性人胰岛素的基本结构为六聚体，皮下注射后要解离成为二聚体和单体才能吸收。胰岛素注射后在组织间隙中逐步扩散，当局部浓度降低到大约十万分之一mmol/L时胰岛素以二聚体为主，在达到千万分之一mmol/L或更低时才解离为单体，单体最容易进入血液。
胰岛素的六聚体形成以及缓慢地解离二聚体和单体，延长了可溶性人胰岛素皮下给药时的起效时间，因此应在餐前30min注射以使单体胰岛素能够在血糖水平升高前进入血循环，但这种注射时间对患者是很不方便的。而且事实上已知大部分患者未能做到餐前注射胰岛素，而在进餐前才注射，这种注射时间提前量不够的结果是：
①患者会出现餐后血糖峰值过高。
②由于餐后高血糖消退后血胰岛素水平仍然维持在高水平，因而还增加了发生低血糖的危险性。
综上原因，人们开始致力于研究注射后能快速吸收的胰岛素制剂，可以在餐前即刻注射，给患者带来方便。
在20世纪90年代，随着科学家对胰岛素结构和成分的研究越来越深入，发现可以通过对肽链的修饰改变胰岛素的生物学和理化特征，进而研发出较传统人胰岛素更能贴合人体需要的「胰岛素类似物」。
OK，现在技术也有了，原理也搞懂了，那以后就方便多了！
目前已经用于临床的主要有四种（至于预混的以后再说，别着急哈！）。
①赖脯胰岛素（优泌乐）。
构成：将人胰岛素的B28和B29位脯氨酸和赖氨酸的顺序调换，减少了二聚体内单体间的非极性接触，使胰岛素的自发聚合特性发生改变，从而易于解离。
历史：1996年美国礼来公司推出了世界上第一个超短效人胰岛素类似物优泌乐――Humalog。2005年5月20日在中国正式上市。同种药物速秀霖是由北京甘李生物技术有限公司生产的赖脯胰岛素；
适应症：适用于治疗需要胰岛素维持正常血糖稳态的成人糖尿病患者。
禁忌：赖脯胰岛素在低血糖发作时严禁使用。对赖脯胰岛素或其赋形剂过敏者严禁使用。
②门冬胰岛素（诺和锐）。
构成：利用啤酒酵母属，将人胰岛素B链第28位的脯氨酸由天门冬氨酸代替，利用电荷的排斥作用阻止胰岛素单体或者二聚体的自我聚集，从而迅速吸收。
历史：2001年12月26日诺和诺德对外宣布，首个且唯一可进行胰岛素泵治疗的胰岛素类似物门冬胰岛素通过FDA审批。2002年12月16日，诺和诺德公司在上海举行了诺和锐上市会活动，正式宣布在中国上市！
适应症：用于治疗糖尿病。
禁忌：低血糖发作时严禁使用。对门冬胰岛素或本品中任何成份过敏者禁用。
看到这里有没有发现一个共同点？①②皆为超短效胰岛素类似物——短时间内迅速起效，所以在使用后必须尽快补充碳水化合物防止出现低血糖症状。
原理搞懂了，超短效胰岛素也有了，下面就该超长效胰岛素了。
③甘精胰岛素（来得时）。
形成：通过甘氨酸代替胰岛素A链21位门冬氨酸，并在B链末端增加两个精氨酸，从而改变分子间的相互作用。当PH=4时为澄清液体状态，当注射到皮下PH变为7.4时则形成细小的微沉淀。从而使分子六聚体的稳定性增加，使得吸收延迟，有效作用呈平坦直线。
历史：2000年赛诺菲-安万特公司推出第一个通过模拟重组DNA技术制作的长效胰岛素来得时（甘精胰岛素），2000年4月FDA批准使用，欧洲医药产品评价管理局在2000年6月批准使用。4年之后来到中国。
2010年，来得时销量达到47亿美元，市场份额占到了人胰岛素类似物市场30%的份额，有全球第一胰岛素品牌之称。
2011年7月，来得时正式被纳入北京医保目录，目前已经进入全国医保目录。
但是必须注意的是：2009年7月1日，FDA告知医疗卫生专业人士和患者，有4项近期公布的观察性研究对在糖尿病患者中使用来得时（甘精胰岛素）与可能存在的癌症风险之间的联系进行了研究。其中3项研究显示，癌症风险增加与使用来得时相关。
FDA同时指出，患者在停止使用甘精胰岛素之前必须咨询医生避免因血糖变化产生其他作用。——查了一下，这是唯一一个被FDA发布警告的胰岛素类似药物！
④地特胰岛素（诺和平）。
成因：地特胰岛素在第 B链29 位连接了一个C14游离脂肪酸，同时去掉B30位氨基酸。本身是澄清溶液，分子以六聚体形式存在，但是可以和循环中的白蛋白可逆性结合，从而进一步延长作用时间！
历史：2010年2月26日长效胰岛素类似物地特胰岛素获得CFDA批准，获准在中国上市。
2012年4月3日美国FDA批准诺和平(地特胰岛素)妊娠用药等级为B级，表明当诺和平用于患有糖尿病的孕妇时并不会增加对胎儿的伤害的风险——这是首个也是唯一的基础胰岛素类似物的妊娠B类药物。
2012年5月22日，FDA批准诺和平(地特胰岛素)用于年龄2~5岁的1型糖尿病患儿，从而使诺和平的适用人群扩展到更小年龄的患儿。诺和平此前已获准用于年龄超过5岁的儿童、青少年以及成人1型糖尿病患者，并适用于成人2型糖尿病患者。