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【分享】维生素K2与骨愈合：证据·进展·临床实践

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hyxxj1949

药剂科

丁香园助理版主

1楼

这个帖子发布于7年零23天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

读书笔记：
第一次看到维生素K2对骨折的药理作用。防治骨质疏松症。
（2014-01-06）
维生素K2与骨愈合：证据·进展·临床实践
来源：中国医学论坛报 2013-12-19 A15 专题

林华教授
林华教授，南京大学医学院附属鼓楼医院骨科主任医师、南京市代谢性骨病防治研究中心主任、国际骨质疏松基金会科学顾问委员会委员、中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病委员会副主任委员、中华医学会骨科分会骨质疏松专业组副组长、江苏省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病委员会主任委员、南京医学会骨质疏松和骨矿盐疾病委员会名誉主任委员。
维生素K是一种可以影响凝血酶原合成和凝血过程的活性物质。维生素K族化合物属于脂溶性维生素，天然存在的维生素K根据其侧链不同分为维生素K1和维生素K2（MK-n）两种。其中，具有高活性及药用价值的是维生素K2。维生素K1在绿色植物与动物肝脏中含量丰富，维生素K2主要来自发酵食物，如奶酪和纳豆。
除具有经典的促凝血作用外，维生素K2在骨代谢的多个环节也有重要作用。近年来的研究显示，维生素K2可通过多种机制促进骨形成及骨愈合。最新版《中国原发性骨质疏松症诊治指南》和《日本骨质疏松症防治指南》中，维生素K2被列为改善骨密度、降低椎体骨折和非椎体骨折的推荐药物。维生素K2四烯甲萘醌（固力康）在亚洲多个国家和地区拥有16 年的临床用药经验，能促进骨形成并抑制骨吸收、调节骨代谢、改善骨质量、促进骨矿化，从而提高骨强度。

维生素K2促进骨愈合的研究及机制探讨
1960年，鲍克尔（Bouckare）等首先报道了维生素K可促进实验性骨折愈合，引起了人们对维生素K与骨代谢方面的兴趣。在骨折愈合的最后阶段，骨更新率慢慢降低，板层骨将替代编织骨，愈伤组织越来越少，不必要的愈伤组织被吸收。最新的一项研究将6周龄的SD母鼠单侧股骨干造成骨折后，先进行骨髓内钢丝固定，然后随机分成四组：对照组、维生素K2组、糖皮质激素组和糖皮质激素+维生素K2组。糖皮质激素能够延缓骨折后的骨愈合，增加骨吸收，降低骨形成，降低从编织骨到板层骨的成熟速度。维生素K2每周口服5次，糖皮质激素每周2次皮下给药。服药8周后，将固定钢丝拆除，对骨折部位进行骨组织计量学分析。结果显示，单给维生素K2可降低破骨细胞表面/骨表面（OcS/BS），成骨细胞表面/骨表面（ObS/BS），骨吸收表面/骨表面（ES/BS）和成骨速度，同时增加板层骨面积。在糖皮质激素抑制骨形成的前提下，维生素K2能降低OcS/BS，防止骨吸收表面的增加和板层骨面积的减少（图）。这些结果提示维生素K2能有效促进骨愈合。骨折后使用维生素K2可下调骨更新率，促进板层骨的形成。在糖皮质激素存在的情况下，维生素K2也能防止骨吸收增加，维持骨形成，促进板层骨形成。

图骨痂内部骨是显微照片
（从左到右依次为：对照组、维生素K2组、糖皮质激素组和糖皮质激素+维生素K2组）
维生素K2促进骨形成主要通过两个途径：一是作为γ－谷氨酸羧化酶的辅酶，将骨钙素中的谷氨酸残基羧化成γ-羧化谷氨酸残基，跟羟基磷灰石结合，使骨钙素活化，促进骨矿盐沉积；二是作为类固醇及异质物受体（SXR）的配体，参与SXR介导的靶基因的转录调节，上调细胞外基质蛋白（TSK、MATN2），增加胶原的聚集和酶**联，促进骨基质的形成，诱导成骨细胞的生成及活化。
骨质量是骨强度的一个指标，胶原交联是骨质量的决定因素之一，包括生理交联和非生理交联。其中，生理交联（酶**联）属“正交联”，对骨强度的改善起促进作用，且促进钙化。研究表明，维生素K2可促进酶**联，抑制非生理交联，这可能是其改善骨质量、促进骨矿化，最终提高骨强度的机制之一。此外，骨钙素在骨骼中含量很高，主要生理功能是维持骨的正常矿化速率，抑制异常羟基磷灰石结晶的形成和生长软骨的矿化速率。在维生素K依赖性羧化酶的作用下，骨钙素分子中谷氨酸转化为γ-羧化谷氨酸，从而具有了钙结合活性。若缺乏维生素K或有华法林（口服抗凝药）存在，骨钙素不能正常合成，则形成异常骨钙素（ucOC，髋骨骨折的一个独立危险因子）。研究表明，维生素K不仅通过这种经典途径合成骨矿化相关蛋白，还通过成骨细胞内的核SXR在转录水平上调骨形成相关基因的表达，促进骨形成。此外，维生素K2也有可能不依赖骨钙素的γ－谷氨酸羧化，而是通过它的侧链抑制骨吸收。
维生素K2对原发性骨质疏松症及骨折的预防作用
骨质疏松症是一种以骨强度降低，致使机体患骨折危险性增加为特征的骨骼疾病，以单位体积内骨组织量减少为特点，而骨强度实际反映骨密度和骨质量的整合。目前有多项临床研究探讨了维生素K2用于骨质疏松症及骨折的作用。
一项随机研究对241例骨质疏松症患者进行了为期2年的研究，将患者随机分为对照组和维生素K2四烯甲萘醌治疗组。结果显示，对照组有35.4%的患者有新发骨折，而治疗组仅15.4%。维生素K2四烯甲萘醌中国Ⅲ期多中心、随机双盲、双模拟临床研究中，120例绝经后骨质疏松症妇女接受维生素K2四烯甲萘醌治疗6个月及12个月时，腰椎骨密度同基线相比均显著增加。治疗12个月时，患者大转子骨密度同基线相比也显著增加。维生素K2四烯甲萘醌日本Ⅲ期临床研究纳入546例绝经后老年骨质疏松症患者。结果显示，患者服用维生素K2四烯甲萘醌48周后，腰背疼痛累计改善率可达近60%。
维生素K2四烯甲萘醌可有效改善人体骨微观结构。日本一项研究比较了一例64岁骨质疏松症女性，服用维生素K2四烯甲萘醌（45 mg/d）8个月前后，股骨和椎骨骨质的分布和连续性变化。结果发现，治疗前患者股骨骨质不连续，并呈现出粗大的网眼结构；服用维生素K2四烯甲萘醌8个月后，股骨骨质图像呈现出致密而连续的网眼结构，腰3椎体同样具有改善作用。
维生素K2四烯甲萘醌还能有效改善髋骨骨强度。一项针对257例绝经后无骨质疏松症健康妇女的为期36个月的随机、安慰剂、对照研究显示，维生素K2四烯甲萘醌组的抗压强度指数、抗折强度指数及抗冲击强度指数优于安慰剂组。此外，维生素K2四烯甲萘醌联合依替膦酸钠或利塞膦酸钠可进一步降低骨质疏松症患者骨折风险，联合维生素D3可有效增加骨质疏松症患者的骨密度。
维生素K2对其他基础疾病引起骨折的预防作用
糖尿病性骨质疏松及骨折糖尿病通过胰岛素功能缺乏、晚期糖基化终末产物聚集增加以及微血管病变等多种机制影响骨重建，最终导致骨质量和微结构破坏。维生素K2在预防糖尿病性骨病及糖尿病引起的骨折方面积累了一些证据。日本一项动物研究发现，脲链佐菌素（STZ）能诱发高血糖并显著减轻股骨重量，表现为松质骨骨量减少而皮质骨骨量无变化。维生素K2则能预防高血糖及股骨重量的减轻，可在不影响骨吸收相关指标的前提下，通过抑制成骨细胞/骨表面数量（N.Ob/BS）及ObS/BS的降低，发挥预防松质骨骨量减少的作用，但并不增加皮质骨骨量。一项临床前荟萃分析显示，维生素K2能改善2型糖尿病患者骨质量，增加2型糖尿病大鼠模型中血清骨钙素，改善胶原交联程度，并增加骨强度。
神经性疾病性骨质疏松及骨折 阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，患者因易发生骨质疏松及易摔倒，髋骨骨折的发病率很高。一项随机对照研究对231例阿尔茨海默病患者进行了为期12个月的研究，将患者随机分为对照组或维生素K2治疗组（45 mg/d），同时每周都给予利塞膦酸钠。结果显示，对照组骨矿物质密度（BMD）增加2.1%，维生素K2治疗组BMD增加5.7%；对照组有15例患者有新发非椎体骨折，而维生素K2治疗组仅有5例患者。与对照组相比，维生素K2治疗组新发骨折的相对风险为0.31[95%可信区间（CI）：0.12~0.81]。另一项荟萃分析纳入多个临床证据，显示维生素K2对于神经性疾病患者，包括阿尔茨海默病（178例），卒中（99例）和帕金森病（110例）患者，具有预防非椎体骨折和髋骨骨折的作用。结果显示，与对照组相比，维生素K2治疗组新发非椎体骨折的相对风险为0.13（95%CI：0.05~0.35），新发髋骨骨折的相对风险为0.14（95%CI：0.05~0.43）。
■ 总结
随着我国人口的老龄化及研究的不断深入，研究者发现骨质疏松症及糖尿病、阿尔茨海默病、卒中、帕金森病等患者的骨折发生危险增高，因而对其进行有效临床疾病管理的重要性已毋庸置疑。研究证据显示，维生素K2能有效促进骨愈合，下调骨折后的骨更新率，促进板层骨的形成；即使在糖皮质激素存在的情况下，维生素K2也能防止骨吸收增加，维持骨形成，促进板层骨的形成。此外，研究还表明，维生素K2在预防原发性骨质疏松症及骨折以及其他基础疾病如糖尿病、阿尔茨海默病、卒中、帕金森病等诱发的继发性骨质疏松及骨折方面积累了一些证据，通过降低骨折发生风险，对改善老年患者的生活质量具有重要意义。[8411501]
（南京大学医学院附属鼓楼医院林华）