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风湿免疫

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【原创】类风湿关节炎的病因与发病机制

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楼主 jinmuzao
jinmuzao
肿瘤内科
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这个帖子发布于15年零353天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。
类风湿关节炎的病因与发病机制
类风湿关节炎(RA,简称类风关)是以慢性多关节炎为主要临床表现的弥漫性结缔组织病,其基本病理改变是滑膜炎,继而引起骨破坏和骨侵蚀,晚期可导致关节畸形和功能严重受损,由此给患者带来很大的痛苦,对社会造成沉重的负担。加强对RA的病因和发病机制的研究对于治疗本病具有重要意义。
[流行病学]
对本病的认识尽管可以追溯到18世纪,然而直到1859年才由Alfred Ctarrod首先使用“rheumatoid arthritis”来描述这一独立的慢性关节炎病种。类风关作为一种常见病,分布于所有的区域及种族,调查结果表明,不同民族和地区(环境不同)患病率存在差异。美国风湿病协会在1988~1993调查全美的年发病率为每十万人中女性患者35.9人、男性14.3人,45岁以下男子很少发病,男性RA发病率与年龄相关不大,但在女性患者中在45岁之前随年龄呈上升趋势,至75岁呈平台期,之后又有下降。在芬兰,1975、1980、1985、1990年的调查显示,每十万个成年人中大约有29~35.5位RA患者,在四个年度的流行病学研究中,调查者发现50.2~57.8岁中年人的发病率有上升趋势,在年轻人中却是下降的。在明尼苏打州的长期研究证实,每十万人大约75.3人患有类风关,女性患者的人数约为男性的二倍。1965至1990年,在亚力桑那州的2894名比马印第安人发现78名RA患者,包括所有的年龄与性别,1000人中8.9人发病。对希腊的428名RA病人进行研究,发现十万人的年发病率在12~36人之间。不同流行病学研究,针对不同的研究群体,发病率是有差别的,这是由于调查人口中年龄范围的不同和方法上的限制造成的,综合观察表明该病发病率约占总体人群的1%。
Cobb在1989年首次报道了RA病人的死亡率,1000名RA患者与非RA患者的年死亡人数分别是24.4和18.9。以后的研究都证实了RA患者的死亡率高于整体人群。这些报告认为RA病人更易于死于消化系统、呼吸系统、心血管、感染和血液系统的疾病。在RA的发病和进程中,最重要的危险因素是受正规教育的程度、吸烟数量和口服避孕药的剂量。RA的危险性与受教育程度是相反的,低水平的教育伴随增高的死亡率和严重的临床症状,然而RA的发病与职业类别和社会地位无关。在男性吸烟患者中,吸烟过多与疾病进程显著相关,特别是血清阴性的男病人。研究表明吸烟在RA的病程中是一个独立的危险因素。一些研究者提出口服避孕药可能在RA的病程中起保护作用,以后的调查得到证实,说明雌激素在RA的发病机制中起了一定作用。
Sitman和同事对687名关节炎病例进行研究发现季节变化与发病没有直接的一致性。北美印第安人RA的高发病率与希腊西北部RA少发的事实表明环境对发病的影响不容忽视。
[病因]
现代医学有关类风关的病因尚未完全阐明,多种研究认为可能是某种感染因素在遗传易感个体触发的自身免疫反应。
{遗传因素}
家系调查发现,同卵双生子的RA共同患病率高达30~50%,RA病人亲属中发病率为2~5%,提示RA发病有家族趋势,MHC(主要组织相容性复合体)–Ⅱ单倍体起一定作用。此后大量研究证实RA确与HLA(MHC在人类为人类白细胞抗原)某些表型相关,并在许多种族中得到证实。70年代最早报道RA病人中HLA–DR4检出率70%,对照组只有20%,HLA–DR4单倍型患RA的危险性大约是常人的4~5倍. HLA–DR4有至少五个亚型: Dw4, Dw10, Dw13, Dw14, and Dw15,各亚型与RA的相关程度不同。RA易感性与DRβ链第三高变区的70~74位氨基酸相关,通过互补DNA探针技术进行序列分析发现易感片段或共有表位“谷氨酸–赖氨酸–精氨酸–丙氨酸–丙氨酸”(QKRAA or QRRAA),存在于Dw4、Dw14、某些DR1分子β链的部分区域,QKRAA表位还与疾病的严重程度相关.在有些民族如希腊、巴基斯坦、非裔美洲人中,DR4与RA易感性并不显著. 此外,也有学者提出HLA-DQ与RA相关联,后被证实是由于DQw7、DQw8与DR4单倍型连锁不平衡造成的,大多数DR4阴性的RA都表达这个等位基因,另有研究认为DQw7与IgM型RF阳性强相关,是RA重要的标识性基因.其它可疑的遗传因素包括免疫球蛋白基因重组、细胞因子及其增强子的基因多态性、T细胞受体基因等等.
{感染因素}
实验研究发现,多种致病原如细菌、病毒、衣原体、螺旋体等均可引致不同动物RA样病征.临床上也见到部分RA发生于某些感染之后,如结核杆菌、奇异变形杆菌、链球菌、EB病毒、衣原体感染等。近年来的研究发现RA病人对某些微生物存在高免疫反应现象。感染致病的一个途径是慢性感染持续存在激发机体产生持久的免疫反应,另一途径是感染仅早期存在,引发免疫反应后被清除,但免疫反应持续存在,作用于自身抗原.研究较多的EB病毒,发现RA病人血清中EB病毒抗体增高,EB病毒的IgM抗体与滑膜组织中分子量62kD蛋白起交叉反应.最近发现,EB病毒包膜糖蛋白gp110含有RA易感表位的氨基酸序列,这种分子模拟机制使机体对EB病毒产生交叉耐受,同时对EB病毒的免疫又导致对机体自身抗原的交叉反应.此外逆转录病毒、人T细胞白血病病毒亦与RA发病有关.在细菌感染中也存在分子模拟机制,结核分支杆菌产生的热休克蛋白与人类胶原及氨基乙糖结构很相似,具有交叉免疫原性.
[发病机制]
类风关以关节滑膜慢性炎症为主要表现,参与反应过程的免疫物质有T、B淋巴细胞、巨噬细胞、滑膜细胞、多种细胞因子和炎性介质以及胶原酶等等.
{免疫活性细胞}
入侵或变异的抗原被滑膜细胞(巨噬细胞、成纤维细胞)吞噬、加工、处理,在细胞表面表达Ⅱ类抗原受体,并将抗原分子呈递给T淋巴细胞,激活T淋巴细胞,释放多种可溶性介质,如IL-1(白介素-1) 、TNF(肿瘤坏死因子)等,这些介质进一步促进滑膜增生,诱导诱导滑膜细胞产生胶原酶和前列腺素E2等,使炎症反应加剧.有些单核细胞因子可促使关节软骨退变,抑制蛋白多糖合成。T淋巴细胞活化同时又激活了B淋巴细胞,转化为浆细胞,产生包括RF在内的多种多克隆抗体,激活滑膜细胞,释放多种炎性介质,同时形成免疫复合物,激活补体系统,造成关节局部的损伤。
{细胞因子}
大量的细胞因子在RA的发病机制中发挥重要作用。IL-1和TNF-α作用较为明确.许多研究证实,RA患者外周血单核细胞和关节滑膜的巨噬细胞能分泌IL-1和TNF-α,它们在RA活动中的作用主要有:激活细胞内皮因子,增强黏附分子的表达;刺激结缔组织和多形核细胞产生前列腺素等小分子炎症介质;刺激滑膜细胞和软骨细胞减少糖蛋白的合成,增加降解,并产生胶原酶,导致骨和软骨的破坏。最近的资料表明,IL-15存在于正常的滑膜液,它可以激活滑膜T细胞和巨噬细胞分泌TNF-α.甲氨喋呤的作用机制之一就是抑制IL-15诱导TNF-α的产生.IL-17是一种能刺激滑膜细胞释放各种炎症介质如IL-6、IL-8、GM-CSF、PGE2的细胞因子,在RA病人关节中水平过高,而IL-15可通过诱导IL-17发挥前炎症细胞因子的特性。IL-16可诱导抗体分泌,能反应局部炎症变化,其浓度与RA的疾病活动相关.
{Th1/Th2平衡}
正常人的Th1/Th2细胞因子处于平衡状态,研究发现,RA患者发生失衡.RA患者滑液单个核细胞中Th1细胞数明显高于正常人,Th1/Th2的比值明显升高,在RA患者的关节中,Th1细胞及其分泌的细胞因子占显著优势.Th1细胞可选择性地向炎症滑膜迁移,TH2细胞与此相反.动物实验表明,通过粘膜耐受下调Th1或上调Th2细胞,均可抑制疾病的发生发展,证明Th1细胞有使病情慢性化的作用,而Th2细胞则主要起保护作用。据此,应用口服Ⅱ型胶原治疗RA已在临床实验中取得了良好的效果。作为第二信使的共刺激分子B7-1/B7-2对于Th-1/Th-2分化影响很大,B7-1可刺激T细胞增殖活化,转化为Th1,而B7-2则促进Th2的活化、增殖.新近研究显示,一氧化氮(NO)是另一重要的Th1/Th2平衡调节剂,可下调Th1细胞因子IL-2和IFN-γ,上调Th2细胞因子IL-4,通过影响Th1/Th2的平衡而抑制疾病的发生发展。
{细胞凋亡}
近几年研究发现RA滑膜中Fas、FasL表达增高,Fas表达细胞中10%~30%有凋亡表现,FasL表达见于RA滑膜CD45ROˉ、CD4、CD8、CD56+单个核细胞,提示浸润到RA滑膜的细胞毒性T细胞(Tc)和自然杀伤细胞(NK)可能通过Fas/FasL途径诱导滑膜细胞及单个核细胞的凋亡。在RA关节滑膜中又发现可溶性Fas(sFas),其浓度明显高于正常人,且与疾病活动程度相关,推测sFas导致了炎症细胞的凋亡,加剧炎症反应.上述结果提示RA的关节破坏可能与Fas介导的细胞凋亡有关。RA中滑膜增生的机制可能是滑膜细胞和炎症浸润细胞数量增加及凋亡相对减少,即细胞凋亡程度不及增殖程度所致。TGF-β1和IL-1β等细胞因子均有促进滑膜细胞增殖而抑制其凋亡敏感性。这种失衡也可能与bel-2表达增加有关,如RA滑膜淋巴聚集区T细胞虽然表达Fas和FasLmRNA,但由于同时表达高水平的bel-2,所以这些细胞有较低的凋亡发生率。另外,TNF-α作为前炎症因子,在某些情况下有可能通过转录因子NF-κB途径抑制了凋亡,而非诱导凋亡。其它如p53蛋白,在RA关节液发现其虽然表达增加但可能存在变异,在一定程度上也抑制了凋亡。
[病理]
{关节病理表现}
类风湿关节炎的基本病理改变为滑膜炎。病变早期,滑膜充血水肿;间质中单核细胞、多形核细胞及淋巴细胞浸润,浆细胞较少,有时可见浅表糜烂及坏死,上覆纤维素样沉积物。经3~6月渐渐转变成RA典型的慢性滑膜炎,滑膜增生呈绒毛状突入滑膜腔,滑膜细胞大量增生,由正常的1~2层增生至8~10层,局灶性或节段性小血管炎形成,小静脉扩张,毛细血管阻塞或血栓形成,血管周围出血。免疫活性细胞大量增殖浸润,单个核细胞聚集形成淋巴滤泡,少数发展成生发中心。在小血管周围的滤泡内,浆细胞、巨噬细胞及淋巴细胞共同形成结节状血管翳, 有人认为整个慢性炎症的滑膜组织即血管翳, 血管翳的表层与细胞丰富的滑膜表层相连续,被认为是由滑膜产生. 血管翳持续增长扩张,覆盖于关节软骨面,阻断软骨与滑液接触,影响营养摄取. 血管翳中免疫活性细胞释放许多炎性介质及蛋白水解酶、胶原酶等,对关节软骨、韧带、肌腱等组织进行侵蚀、裂解,导致关节软骨破坏、软骨下骨溶解、关节囊破坏松弛、关节错位、关节融合,以致骨化,使关节功能完全丧失.
{血管病理表现}
其基本病理改变为血管炎。类风湿血管炎多侵及中、小动脉,,可涉及肢体、周围神经及内脏器官,有皮肤血管炎、小静脉炎、白细胞碎裂性血管炎等多种形式。表现为皮肤溃疡、雷诺现象、指(趾)坏疽,血栓形成。主要病理改变为动脉内膜增生及血栓形成,严重者表现为广泛的坏死性动脉炎。早期动脉病变多示免疫复合物的沉积(免疫球蛋白、补体),晚期病变则是纤维蛋白原的沉积。
{类风湿结节}
类风湿结节多见于经常受压或摩擦部位的皮下、肌腱或骨膜上,亦可见于肺、胸膜、心包等内脏深层,是小血管炎后的一种肉芽肿性反应,中心为纤维素样坏死组织和IgG免疫复合物的无结构物质,周围是呈栅栏样排列的增生的成纤维细胞,再外层浸润着单核细胞、淋巴细胞及浆细胞,形成典型的纤维肉芽组织。类风湿结节与血管炎是RA关节外主要病理改变,可引发复杂的临床表现,是病情严重的指征.
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2005-02-12 21:28 浏览 : 4526 回复 : 2
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conghuaconghua 编辑于 2005-02-22 13:42
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类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种多系统性、炎症性的自身免疫病。本病是慢性、侵袭性疾病,主要累及周围关节,常为对称性。临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降,病变呈持续、反复发作的过程。其病理为慢性滑膜炎和血管炎,滑膜炎侵及滑膜下层的软骨和骨,造成关节软骨、骨和关节囊破坏,最终导致关节畸形和功能丧失。血管炎则造成系统性的损害。
本病呈全球性分布,但种族之间有较大差异,我国的患病率为0.32%~0.36%,低于欧美白人的0.8%~1%。
【病因】病因尚不清楚,可能与下列两种因素有关:
一、遗传因素
1、流行病学调查显示RA的家族及同卵双胞胎中RA的发病率约15%,说明有一定的遗传倾向。
2、RA 与HLA-DR4表型密切相关。HLA-DR4(HLA-β1*04)某些亚型的β链第三高变区的氨基酸排列有相同的片段,称之为共同表位(shared epitope), RA患者的共同表位出现频率明显高于正常人群,因此被认为是RA易感基因。共同表位的量又与病情严重性呈正比。除HLA-DR外,DQ以及HLA以外的基因如T细胞受体基因、TNF基因、性别基因、球蛋白基因亦被证明与RA的发病、发展有很大关系,总的说RA是一个多基因的疾病。
二、感染因素 尚没有找到病原体直接导致本病的证据,但某些病毒、支原体、细菌可能是发病和使病情进展的因素,参与了其中的某些过程。它们通过活化B细胞、T细胞和巨噬细胞或分子模拟机制导致自身免疫性的产生。
【发病机制】
一、体液免疫 当抗原进入人体后首先被巨噬细胞或巨噬细胞样细胞所吞噬,经消化、浓缩后与其细胞膜的Ⅱ类主要组织相容性复合物(MHC-Ⅱ)分子结合成复合物,若此复合物被其T细胞的受体所识别,则该T辅助淋巴细胞被活化,通过其所分泌的细胞因子、生长因子及各种介质,不仅使B细胞激活分化为浆细胞,分泌大量免疫球蛋白,其中有类风湿因子和其它抗体,同时也使关节出现炎症反应和破坏。免疫球蛋白和RF形成的免疫复合物,经补体激活后可以诱发炎症。
二、细胞免疫 RA滑膜组织有大量CD4+T细胞浸润,其产生的细胞因子IL-2、IFN-γ也增多,所以认为CD4+T细胞在RA发病中起重要和主要作用。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖,滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化,其所产生的细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等增多,尤其是前两者,促使滑膜处于慢性炎症状态。 TNF-α更进一步破坏关节软骨和骨,结果造成关节畸形。IL-1是引起RA全身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多而造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素。
三、凋亡 凋亡是细胞生理性死亡,它用以维持机体组织器官的平衡。RA病人滑膜细胞存在细胞凋亡过程的异常。这些异常与p53、Fas、FasL、Bax、Bcl 2等表达异常及体内其他调节因素(如细胞因子等)有关。在RA中既存在凋亡淋巴细胞数的增加,也存在自身反应性T、B淋巴细胞增加的情况。在T淋巴细胞、B淋巴细胞的凋亡调节过程中Fas/FasL和CD40/CD40L起着重要的调节作用。正常人体内存在极少量自身反应T、B淋巴细胞,但并不发病。当这些自身反应性T、B淋巴细胞的凋亡发生异常,出现增生则会诱发自身免疫性疾病。软骨细胞凋亡主要由NO(一氧化氮)所诱导。
【病理】
一、滑膜炎 类风湿关节炎的基本病理改变是滑膜炎。在急性期滑膜表现为渗出性和细胞浸润性,滑膜下层有小血管扩张,内皮细胞肿胀、细胞间隙的增大,间质有水肿和中性粒细胞浸润。
当病变进入慢性期,滑膜变得肥厚,形成许多绒毛样突起,又称血管翳,这种绒毛在显微镜下呈现滑膜细胞层由原来的l~3层增生到5~l0层或更多,其中大部分为具有巨噬细胞样功能的A型细胞及纤维母细胞样的B型细胞。绒毛具有很强的破坏性,突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质,造成关节破坏、关节畸形、功能障碍。
二、血管炎 类风湿关节炎的关节外的表现与血管炎有关,血管炎累及中、小动脉和(或)静脉,管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着,内膜有增生,导致血管腔的狭窄或堵塞。类风湿结节是血管炎的一种表现,常见于关节伸侧受压部位的皮下组织,但也见于肺。结节中心为纤维素样坏死区,周围为成纤维细胞增生,再外层为巨噬细胞栅栏样围绕。
【临床表现】 在成人任何年龄都可发病,80%发病于35~50岁,然而60岁以上者的发病率明显高于30岁以下者。女性患者约3倍于男性。
一、全身表现 在出现明显关节症状前有数周的低热,乏力、全身不适、体重下降等症状,以后逐渐出现典型关节症状。
二、关节表现
(一)晨僵 病变的关节在夜间或日间静止不动后出现至少l小时的僵硬,如胶粘着样的感觉。晨僵持续时间和关节炎症的程度呈正比,它常被作为观察本病活动指标之一。
(二)部位 关节受累常常是对称性的,最常侵犯的依次为腕、近端指间(proximal interphalangeal,PIP)关节、掌指关节(metacarpal phalangeal,MCP)、跖趾关节(metatarsophalangeal,MTP)、膝关节、踝关节、肘关节,其次侵犯肩关节、髋关节。颞颌关节受累不常见,但是对诊断有重要意义。
(三)痛与压痛 关节疼痛为钝痛或胀痛,多呈对称性、持续性,但时轻时重。疼痛的关节往往伴有压痛。
(四)关节肿 受累的关节均可肿,局部皮温略高,一般不红。常见的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、膝等关节,亦多呈对称性。
(五)关节畸形 多见于较晚期患者。因滑膜炎的绒毛破坏了软骨和软骨下的骨质结构造成关节纤维性或骨性强直,又因关节周围的肌腱、韧带受损使关节不能保持在正常功能位置,出现手指关节的半脱位如尺侧偏斜、屈曲畸形、天鹅颈样畸形等。关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。
(六)关节功能障碍 关节肿痛和结构破坏都引起关节的活动障碍。美国风湿病学会将因本病而影响了生活的程度分为四级:①Ⅰ级:能照常进行日常生活和各项工作;②Ⅱ级:可进行一般的日常生活和某种职业工作,但参与其它项目活动受限;③Ⅲ级:可进行一般的日常生活,但参与某种职业工作或其它项目活动受限;④Ⅳ级:日常生活的自理和参与工作的能力均受限。
三、关节外表现
(一)类风湿结节 15%~30%的患者出现类风湿结节,结节直径由数毫米至数厘米、质硬、无压痛、对称性分布。多位于关节隆突部及受压部位的皮下,如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱等处。它的存在表示本病的活动。可随疾病缓解而消失,也是反映疾病活动的指标之一。
(二)皮肤 多由小血管炎引起,可见有皮肤、甲床梗死、指端坏死、小腿溃疡等。
(三)肺
1.肺间质病变 是最常见的肺病变。见于约30%的患者,有时虽有肺功能和肺X线片的异常,但临床常无症状,早期诊断有赖于高分辨CT。部分患者出现气短和肺功能不全,少数出现慢性纤维性肺泡炎则预后较差。
2.结节样改变 肺内出现单个或多个结节,为肺内的类风湿结节的表现。结节有时可液化,咳出后形成空洞。
3.胸膜炎 见于约10%的患者。为单侧或双侧性的少量胸水,偶为大量胸水。胸水呈渗出性,糖含量很低。
(四)心脏
1、心包炎是最常见心脏受累的表现。通过超声心动图检查约30% 出现小量心包积液,多不引起临床症状。
2、心肌可出现结节性肉芽肿和弥漫性纤维化病变,严重的可影响心功能。
3、可出现冠状动脉炎,临床可见到心肌缺血的心电图改变。
(五)胃肠道 患者可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑粪,但均与服用抗风湿药物,尤其是非甾体抗炎药有关。很少由类风湿关节炎本身引起。
(六)肾 本病的血管炎很少累及肾。若出现肾病则应考虑继发的淀粉样变性和药物引起的肾损害,常见的药物有金制剂、青霉胺、非甾体消炎止痛药、环孢素等。
(七)神经系统
1.颈椎受累可引起脊髓压迫。表现为渐起的双手感觉异常和力量的减弱,腱反射多亢进,病理反射阳性。
2.周围神经因滑膜炎而受压,如正中神经在腕关节处受压而出现腕管综合征。
3. 多发性单神经炎则因小血管炎的缺血性病变所造成。主要表现有感觉异常、麻木、和运动阻碍。
(八)血液系统 本病出现小细胞低色素性贫血,贫血因病变本身所致或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致。Felty综合征是指类风湿关节炎者伴有脾大、中性粒细胞减少,有的甚至有贫血和血小板减少。
(九) 眼 巩膜炎多与血管炎相关。如不积极治疗,可进展成为巩膜软化,亦可发生葡萄膜炎和巩膜外层结节。
(十) 干燥综合征 约30%~40%本病患者出现此综合征。口干、眼干的症状多不明显,必须通过各项检验证实有干燥性角结膜炎和口干燥征。
【实验室和其他辅助检查】
一、血常规 有轻至中度贫血。活动期患者血小板增高。白细胞及分类多正常。
二、红细胞沉降率(简称血沉) 疾病活动时增快,是判断疾病活动性和严重性的指标。
三、C反应蛋白 是炎症过程中出现的急性期蛋白之一,它的增高说明本病的活动性。
四、自身抗体
(一)类风湿因子(RF) 是一种自身抗体,可分为IgM型RF、IgG型RF和IgA型RF。在常规临床工作中测得的为IgM型RF,它见于约70%的患者血清,其数量与本病的活动性和严重性呈比例。但RF也出现在系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、系统性硬化病、亚急性细菌性心内膜炎、慢性肺结核、寄生虫病、恶性肿瘤等其他疾病,甚至在5% 的正常人也可以出现低度的RF。因此RF阳性者必须结合临床表现,方能诊断本病。
(二)抗角蛋白抗体谱 有抗核周因子(APF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP)。这组抗体的靶抗原为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白(filaggrin),而环瓜氨酸肽是该抗原中主要的成分。它们有助于RA的早期诊断,尤其是血清RF阴性,临床症状不典型的患者。上述各抗体的敏感性虽不如RF但对 RA的特异性较RF高,达90%以上。
五、免疫复合物和补体 70%患者血清中出现各种类型的免疫复合物,尤其是活动期和 RF阳性患者。在急性期和活动期,患者血清补体均有升高,只有在少数有血管炎者出现低补体血症。
六、关节滑液 正常人的关节腔内的滑液不超过3.5ml。在关节有炎症时滑液就增多,滑液中的白细胞明显增多,达2 000×106/L~75 000×106/L,且中性粒细胞占优势。其粘度差,含葡萄糖量低(低于血糖)。
七、关节X线检查 本项检查对本病的诊断、关节病变的分期、监测病变的演变均很重要,临床应用最多的是手指及腕关节的X线片。X线片中可以见到关节周围软组织的肿胀阴影,关节端的骨质疏松(Ⅰ期);关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄(Ⅱ期);关节面出现虫凿样破坏性改变(erosion)(Ⅲ期);晚期则出现关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直(Ⅳ期)。X线片由于有组织重叠影,因此不利于发现早期RA的病变。
八、影像学 包括关节数码X相、CT及MRI,它们对诊断早期RA有帮助。MRI可以显示关节软组织早期病变,如滑膜水肿、骨破坏病变的前期表现骨髓水肿等。CT可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏。
九、类风湿结节的活检 其典型的病理改变有助于本病的诊断。
【诊断和鉴别诊断】
一、诊断 典型RA诊断不困难。对于RA早期或不典型的RA诊断非常困难,需要结合临床表现、实验室检查和影像学的检查综合分析才能做出正确的诊断。目前临床诊断主要依据美国风湿病学会于1987年制定的分类标准:①晨僵持续至少1小时(每天),病程至少6周;②有3个或3个以上的关节肿,至少6周;③腕、掌指、近指关节肿至少6周;④对称性关节肿至少6周;⑤有皮下结节;⑥手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄);⑦血清类风湿因子含量升高。有上述7项中4项者即可诊为类风湿关节炎。
二、鉴别诊断 类风湿关节炎需与以下疾病进行鉴别:
(一)强直性脊柱炎 强直性脊柱炎多见于青壮年男性、以非对称性的下肢大关节炎为主,极少累及手关节。骶髂关节炎具典型的X线改变。有家族史,90%以上患者HLA-B27阳性。血清RF阴性。
(二)银屑病关节炎 本病多发生于银屑病皮肤改变后或同时出现,少部分病人关节表现出现于皮肤表现之前。其中30%~50%的患者表现为对称性多关节炎、与RA极为相似。其不同点为本病累及远端指关节处更明显,且表现为该关节的附着端炎和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎,血清RF阴性。
(三)骨性关节炎 本病多见于50岁以上者。关节痛不如类风湿关节炎明显,且以运动后痛、休息后缓解为特点。累及负重关节如膝、髋为主,手指则以远端指关节出现骨性增生和结节为特点。血沉增快多不明显。血清RF阴性。
(四)系统性红斑狼疮 有部分患者因手指关节肿痛为首发症状而被误诊为类风湿关节炎。然而本病的关节病变较类风湿的关节炎症为轻且关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出。血清抗核抗体,抗双链DNA抗体多阳性,补体低下则在早期就出现。
(五)风湿热 关节炎是风湿热的主要表现之一,多见于青少年,其关节炎的特点为四肢大关节游走性肿痛,很少出现关节畸形;关节外症状包括有明确链球菌感染史,发热、心脏炎、皮下结节、环形红斑等;血清抗链球菌溶血素O滴度升高。
【治疗】 任何治疗均不能治愈类风湿关节炎,因此,治疗目的是缓解症状,恢复关节功能,应用DMARDs药物维持疗效。早期诊断和早期治疗是极为重要的。
治疗措施包括:一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗,其中以药物治疗最为重要。
一、一般性治疗 包括休息、关节制动(急性期)、关节功能锻炼(恢复期)、物理疗法等。卧床休息只适宜于急性期、发热以及内脏受累的患者。
二、药物治疗 根据药物性能,治疗类风湿关节炎的药物有非甾体抗炎药(NSAID)、改变病情抗风湿药(DMARD) (包括人造制剂和生物制剂)和糖皮质激素等。
(一)非甾体抗炎药(NSAID) 这类药物可以部分缓解疼痛和晨僵,是改善关节炎症状的常用药,对延缓疾病进展无效。这类药借其抑制环氧酶(COX)的作用,减少前列腺素的产生。前列腺素有致炎(肿痛)及保持组织生理功能两种作用,故在服用NSAID后,在改善症状的同时也损害了某些组织如胃粘膜、肾等而出现各种胃肠道不适,甚至胃、十二指肠溃疡、出血、穿孔;易感患者可引起水钠储留、高血压恶化、肾功能损害。现将同时抑制COX-1和COX-2的NSAID称为非选择性COX抑制剂,抑制COX-2为主者称为选择性COX-2抑制剂。选择性COX-2抑制剂较传统的非甾体类抗炎药引起胃十二指肠溃疡的发生率下降约50%。在应用非甾体类抗炎药治疗RA的同时辅以质子泵抑制剂可以使出血性溃疡的发生率下降近50%。COX-2抑制剂的效果与那些老的更为廉价的非甾体类抗炎药相近。常用NSAID的剂量如下:1、非选择性COX抑制剂:①布洛芬:每日剂量为1.2~3.2g,分3~4次服用;有胃肠不良反应者20%~30%,严重者有上消化道出血;②萘普生:每日剂量为O.5~1.0g,分2次服,胃肠道不良反应与布洛芬相似;③双氯芬酸:每日剂量为75~150mg,分3次服用;④吲哚美辛:每日剂量为75~100mg,分3次服用,胃肠道反应较上述3种药物更多; 2、选择性COX-2抑制剂:①美洛昔康:每日剂量7.5~15mg,分1~2次服用;胃肠反应低于布洛芬及萘普生;②塞来昔布:每日剂量 100~200mg,分1~2次服用,有磺胺过敏者禁用;③罗非昔布:每日剂量12.5~25mg,一次服用。
上述各种药物至少需服用两周方能判断其疗效,效果不明显者可改用另一种NSAID药物。由于本类药物疗效的协同作用不明显,因此不宜同时服用两种NSAID,以免不良反应的增加。
(二)改变病情抗风湿药(DMARD) 本类药包括若干不同的药物,它们除能改善RA患者的关节症状外,尚有阻止关节结构的破坏,但它们不能彻底消除滑膜炎症反应。由于RA的关节结构破坏可以在起病后3个月就开始出现,因此早日应用DMARD来控制RA活动性和防止关节破坏是完全必要的,大多数患者需要至少两种DMARD联合应用方能达到上述目的。各个DMARD有其不同的作用机制(见本篇第一章)及不良反应,在应用时需谨慎监测。现将本类药物中常用者详述如下:
1.合成的DMARD (1)甲氨蝶呤(MTX) 是目前治疗RA的首选DMARD。已证实氨甲蝶呤有效且耐受性好,有修复骨破坏的作用。每周剂量为7.5~30mg,以口服为主(1日之内服完),亦可静注或肌注。4~6周起效,疗程至少半年。不良反应有胃肠道反应、口腔溃疡、骨髓抑制、肝损害等,停药后多能恢复。(2)来氟米特(1eflunomide) 主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶,使活化淋巴细胞的生长受抑。其服法为50mg,每日1次,3天以后10~20mg,每日1次。不良反应主要表现为腹泻、搔痒、可逆性肝脏酶升高、脱发、皮疹等。①临床试验发现来氟米特可引起一过性的SGPT升高和白细胞下降,服药初始阶段应定期检查SGPT和白细胞。检查间隔视病人情况而定。②严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标的患者慎用。用药前及用药后每月检查SGPT,检测时间间隔视病人具体情况而定。③免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良的患者慎用。④准备生育的男性应该考虑中断治疗,同时服药消胆胺。⑤如果剂量过大或出现毒性时,可给予消胆胺或活性炭快速降低M1浓度。(3)柳氮磺吡啶 剂量为每日2g,分两次服用,由小剂量开始。不良反应少,但对磺胺过敏者禁用。(4)羟氯喹和氯喹 前者每日400mg分两次服。后者每日250mg一次服。两者的不良反应较少。长期服用可出现视物盲点,眼底有“牛眼”样改变。因此每6~12个月宜作眼底检测,少数患者服用氯喹后出现心肌损害。(5)金制剂 分为注射及口服两种剂型。常用的注射剂为硫代苹果酸金钠,每周肌注一次,由最小剂量开始,逐渐增至每次50mg,待有效后注射间隔可延长。口服片剂名为金诺芬(au ranofin),每日剂量6mg,分两次口服。3个月后起效。口服金制剂不良反应少。适于早期或轻型患者。本品主要可有胃肠道反应,还可有皮疹、瘙痒、口腔发炎等。少数患者在治疗早期会有轻度贫血或短时的白细胞和血小板减少。服药前和服药期间应注意血象和尿常规,发现异常应停药。有严重活动性肝炎、进行性肾病或有骨髓中毒史者及注射金化合物会引起小肠结肠炎、肺纤维化变化,表皮脱落性皮炎患者禁用。(6)青霉胺 开始剂量为125mg,每日2~3次,无不良反应者则每2~4周后加倍剂量,至每日达500~750mg。待症状改善后减量维持。不良反应较多,包括胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹、口异味、肝肾损害等。(7)雷公藤多甙 有抑制淋巴、单核细胞及抗炎作用。每日剂量为60mg,分3次服用。病情稳定后可酌情减量。其不良反应为对性腺的毒性,出现月经减少、停经、精子活力及数目降低、皮肤色素沉着、指甲变薄软、肝损害、胃肠道反应等。(8)硫唑嘌呤 抑制细胞的合成和功能。每日口服剂量为lOOmg,病情稳定后可改为50mg维持。服药期间需监测血象及肝肾功能。(9)环孢素 是近年来治疗本病的免疫抑制剂。每日剂量为每千克体重3~5mg,分l~2次口服。其突出的不良反应为血肌酐和血压上升,服药期间宜严密监测。
2.DMARDs生物制剂 用于治疗类风湿关节炎的生物制剂有抑制TNF- 作用的英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗,和抑制IL-1作用的阿那白滞素。其他一些抑制细胞因子作用的生物制剂正在研制中。其他一些类似的抑制细胞因子的制剂正在试验中。新近也注意到抑制T细胞和B细胞活性的制剂,如抗CTLA4(抗细胞溶解性T淋巴细胞相关抗原)和抗CD20(美华罗)。它们有抗炎及防止骨破坏的作用。其不良反应是激活原有的慢性感染,TNF单抗则可诱发短暂自身免疫性。为增加疗效和减少不良反应,本类生物制剂宜与MTX联合应用。
(三)糖皮质激素 可以有效抑制类风湿关节炎的炎症反应,可使关节炎症状得到迅速而明显的缓解,改善关节功能。通过X线检测清楚地表明皮质类固醇可以减轻类风湿关节炎的进展。本药适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者。有系统症状的患者可予强的松每日量为30~40mg,症状控制后递减,以每日 lOmg或低于10mg维持。服用期间宜每日服药,隔日服用疗效差。
皮质类固醇的副作用包括: 皮肤菲薄、钠水储留、骨质疏松症、高血压、高脂血症。所有服用皮质类固醇的患者必须补充钙剂(1-1.5g/日)和维生素D(800 IU/日)。二膦酸盐对于减少服用皮质类固醇患者椎骨骨折的发生非常有效,尤其是低骨密度(T值为-2或更低)的患者应该服用。近来有证据表明炎症在动脉粥样硬化的形成中具有重要作用,由此皮质类固醇减轻炎症反应的作用就可以抵消药物对血管内皮的某些潜在的有害效应。
(四)实验性治疗 包括口服诱导免疫耐受药、米诺环素(minocycline)类药,其疗效待定。另外一些辅助治疗如血浆置换等只用于一些难治的重症患者。
治疗参考方案:病情活动的患者最好的选择就是在服用甲氨蝶呤的同时加用柳氮磺吡啶和(或)羟氯喹。甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、氯喹三联疗法优于甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤联合羟氯喹的二联疗法。联合治疗组患者的副作用与单独服用甲氨蝶呤治疗组相似。如果用DMARD联合治疗三个月后病情仍持续活动(表现为关节肿痛),就应该选择来氟米特或TNF抑制剂跟甲氨蝶呤合用。
三、外科手术治疗 包括关节置换和滑膜切除手术,前者适用于较晚期有畸形并失去功能的关节。滑膜切除术可以使病情得到一定的缓解,但当滑膜再次增生时病情又趋复发。所以必须同时应用DMARD。
【预后】影响类风湿关节炎预后的有以下因素:①疾病的自然病程规律在各个患者不一,有少数(10%)在短期发作后可以自行缓解,不留后遗症。另有少数(约15%)在极短的l~2年间就进入到关节和骨的明显破坏。大多数患者则出现发作与缓解的交替过程并出现轻重不等的关节畸形和功能受损。②治疗的早晚和治疗方案的合理性:应尽早在疾病早期得到充分而合理的治疗,因为此时关节炎尚有可逆性的可能,待至关节软骨受到破坏时则往往是不可逆的。
造成本病死亡的原因中与本病有关的有:内脏血管炎、感染、淀粉
2005-04-30 12:12
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嗯!厉害,这么多字!呵呵,开玩笑,谢谢!
2005-06-24 15:24
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