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【讨论】我们究竟该何去何从.....

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楼主

111

丁香园版主

1楼

这个帖子发布于6年零64天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

今天非常荣幸地看到 @xiemufeng 谢老师对埃索美拉唑钠做得一些个人评价，非常精彩....为了让更多咱们搞分析的人员看到，111原封不动的把她请过来...也特开此贴...
111有话要说~

原帖地址如下：
http://xdrug.dxy.cn/bbs/thread/26636942
=====================
首先感谢楼主“lixiao0”将这么好的案例资料发上来供众人分享！药审中心去年也曾推出另2个仿制药研发模板：恩替卡韦原料药和卡培他滨片。此次再次推出“埃索美拉唑钠与注射用埃索美拉唑钠”，可见中心工作愈发扎实、具有针对性，由衷地赞一个！
前几个月，本人还认真学习了美国FDA/CDER属下的仿制药办公室推出的、“质量源于设计”理念应用于仿制药申报（速释与缓控释制剂2个研发模板）内容，由北京大学药物信息与工程研究中心组织学员们翻译完成（该书购买网址：http://www.cpier.org/zh-cn/page/1362044792。强烈建议大家购买来认真阅读）。此次，利用国庆休假，在家静心学习了该资料，其中的精彩不再赘述。现就个人的一些思考与体会递交上来，供众人参阅。（注：仅代表个人建议，不代表任何官方观点）
【埃索美拉唑钠CTD汇总表（页码系指资料自身编排的页码）】
1. 第9页“样品质量”杂质列项下，没必要罗列数据如此之小的杂质，该测定值本身就有较大误差。根据ICH规定的杂质报告限（对于原料药而言、0.03%以下的杂质没必要积分出），可如此表达：杂质（报告限0.03%）：杂质C-未检出或数据；其他杂质-未检出；总杂质-数据。而罗列出来，会给人一种“研究者没有把握住重点”的感觉。
关于报告限、即积分时最小峰面积的设定，英国药典在贯彻ICH理念时体现得最为彻底：在所有采用液相法检测有关物质时，均做出了“Disregard（不计）……”规定：小于1.0%自身对照峰面积1/10~1/20的杂质峰不计，即0.1%~0.05%以下含量的杂质峰勿需积分，因为这些微量杂质即便存在了多个，对人体的临床毒理作用也完全可忽略不计。只不过，我国药典2010年版中仅有25个品种有此规定，其他几百个液相法检测有关物质均未意识到，从而导致现今绝大部分分析者都忽略了该报告限的关键要素。
2. 第13页 A~E、5个杂质均针对性地订入了质量标准。本人认为没必要。应根据研究测定结果（几乎均未检出）制订质量标准（笼统限定即可，详见第14条建议）。
3. 第14页 5个残留溶剂均订入质量标准，本人认为没必要。结合27页测定结果，质量标准仅制订乙醇即可。（点评：真是要把质检科人员累死：对照品测了许久，样品最终测定结果均是未检出，或是结果远小于限度值。故拟定无意义）
4. 第15页拟定的紫外鉴别法：在276nm和305nm有最大吸收，在256nm和281nm处有最小吸收。281nm与276nm相距仅5nm，判断会有一定难度。（点评：研发者此处有些“画蛇添足”，相反可能会“引火烧身”。建议删去最小吸收的鉴别，完全没必要）（25页，怎么又变成381nm了？）
5. 第15页拟定“甲醇溶液澄清度与颜色”不得过0.05。第25页上实测值均远小于0.01，（点评：设定得过于宽泛；或是根本没必要设定）。
6. 第16页含量测定为盐酸滴定液-容量分析法，方法专属性差，限度却为98.0%，应至少为98.5%，甚至99.0%。结合第28页测定结果更应如此，申报者有故意放宽嫌疑。中心老师应予要求提高。（点评：关键之处要求低，意义不大的试验和数据做了一大堆。资料的实质有些“大而无当”）
7. 第17页梯度洗脱结束后，耗费10min回到初始状态、再平衡8min，有些过长，各5min足以。另：有必要两段梯度变化吗？建议一段即可，让实验操作者轻松些。
8. 第19页质量标准中拟定了钠离子含量。本人认为没必要。研究时委托某大学检测中心测定一下即可，质量标准中完全可不订。研究者好像陷入了“质量标准中订的项目越多、越复杂，水平就越高、产品质量就越好”的思维桎梏中（结合第26页内容）。如此，自我质检科还要配制该仪器，安排人员检测，又是“一场浩劫、一场自我打劫”！
9. 第20页做各杂质的线性试验和加样回收率必要性不大（主成分也是，见“CTD申报资料”74页），结果肯定好。
10.第20页检测限仅给出具体数据，未能标注出“相当于供试品溶液的*%”的画龙点睛之语。（点评：从这一点可看出研究者尚未理解该试验的目的与作用，引申至资料中的很多实验均是照本宣科、生搬硬套。请别生气，呵呵~~）
11.第20页校正因子从五个杂质结构式便可推出，校正因子肯定在0.9~1.1间。
12.第22页气相-外标法检测残留溶剂，各溶剂线性试验的相关系数均可达4个9；精密度RSD均小于0.5%，（本人臆断：可能有“挑数据”嫌疑，结果能这么好吗！呵呵~~）
13.第26页第三行“且主峰和已知杂质峰纯度均达到要求”杂质峰也要测峰纯度？那么小的峰、测出来的结果也是模棱两可，且无必要。典型的“研发过度、陷入窠臼”之表现。
14.第26页第二段针对杂质研究结果，本人诌见：(1)自制原料药杂质C均不大于0.03%，也可报告“未检出”。(2)原研制剂杂质D含量0.13%，而仿制原料药均无，是否采用液质联用确定一下结构式，是同一物质吗？否则含量怎么会相差这么大？(3)质量标准无需拟定特定杂质，笼统订为：单一最大杂质不得过0.2%、其他杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.5%（结合“CTD申报资料”52页限度要求）。（点评：不要认为杂质制订得数量越多越好、水平就越高，这今后会给厂里质检科带来无穷无尽的烦恼和巨大的工作量还有财力付出，但对于临床却意义和价值均不大。引申至：研发者与审评者均要具有“经世致用、实事求是”的工作理念。并结合其后的第18条建议。
15.第26页第三段稳定性考核中各杂质均不增加，更证明了以上观点。
16.第30页杂质对照品仅用于定位和考察分离度，没必要纯度很高，合成人员会很累的。
17.优菲拉唑、四苯基丁四醇等中间体，有必要进行如此深入的研究吗（几十页内容！）？分析人员的工作量太大了！只要保证终产品的中试规模样品品质即可。研发中的“度”，值得我们每一个人去思考！
资料总体给人感觉：就是“拼分析工作量”。不管有关联的、没关联的，“抓到篮子里的就是菜”。现今的药物研发思路好像都变成了：分析工作做得越多越好，越没有错！甚至是一味地做，不加思索地做。
【埃索美拉唑钠CTD申报资料】
18.第58页有关物质测定法建议仅将杂质C订入质量标准、且用于验证分离度即可；其他杂质无需针对性拟定、自然对照品也不需要。（多劳民伤财啊！）
19.第59页第五行称取对照品10mg。对于系统适用性试验溶液的配制，用样品粉末即可。浪费对照品。
20.资料中到处都是“验证”，给人感觉好像处处是陷阱、随时有错误，闹得分析人员疑神疑鬼、谨小慎微，可验证结果却没有一个项目不好的！真是要把分析人员累死！
分析工作如果“玩”透了，其实很多都是走形式；艺高人胆大者、大开大合-游刃有余者就敢“酒肉穿肠过、佛祖心中留”了！哈哈~~
21.第74页主成分峰9.99min，背离了规定的“15.0~19.0min”，研究者怎么如此粗心？哦：分析人员工作量实在是太大了，累蒙了……
22.第88页强破坏试验内容以及其中的物料平衡等内容本人就不点评了。总之，都是形式化的一些研究，结果没有不好的。现今很多研发者误入了歧途，将该实验“妖魔化、神圣化”，做了大量的无必要工作，其实都是“纸老虎”。
23.第95页杂质校正因子的计算，采用了最为繁琐的曲线法。看起来挺玄乎、水平挺高、弄得也满奢华，其实都是些华而不实的东西。采用单点法即可，不信验证一下，观其结果是否在误差范围内。
原料药部分阅读完毕，先点评这些。
以上一些随笔随想，欢迎众人拍砖指教、切磋交流……

2013年10月7日于台风中

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2013-10-12 18:57 浏览 : 17477 回复 : 34

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111 编辑于 2014-01-09 16:33

• 晒一晒五彩缤纷的健康宣传栏

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楼主

111

丁香园版主

4楼

2.所谓看人挑担不吃力...当自己是项目负责人，自己是分析模块负责人，自己是质量研究负责人的时候，因为身上有着沉重的担子，这个担子来源于上级领导的压力，来源于自身知识的漏洞，来源缺乏自信，来源于大环境的不清晰，来源于审评者模糊的答复，来源于...这个时候，往往在做分析方面的研究时，拿捏不准...想快不敢快，真慢了也不行。每天都在为分析的事情纠结...甚至看申报资料就烦，特别是当同事们提交上来的申报资料这里错误，哪里不通，作为严谨的自己，将是何等的痛苦。
而领导们，仅仅总是先看结果，然后看结果，最后还是看结果...于是乎，大家烦不了那么多，为了申报而申报，为了CTD而CTD，其中的之所以然...显得并不重要...所以，就可能加班加点，多做些数据，不行咱挑..不行咱选...不行咱补..应付组长，应付主管，应付项目负责人，应付申报资料...以数量取胜....等等，有没有这样的情况呢，是不是这样的呢？
是不是觉得很混乱？
那领导是不是就错了，下面做实验的都势利？或是说大家都错了？
那到底是谁的错？
在这个节骨眼上，CTD培训班搬出所谓的样板，想给大家一个什么信号？
会不会认为，他们都这么研究，如果我不那样做，做得不够细，CDE会认可吗？会提出疑问吗？这个没做，那个没做，会不会觉得过于粗糙，不够严谨？

2013-10-12 19:36

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• 请做出影像诊断和病因诊断（有描述分析，两项诊断都对加2分）

veritas_xmu

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7楼

端板凳听课……谢老师的点评真的很精彩！关于仪器台帐，我遇到过一家单位，做得相当完整，仅拿LC来说吧：液相仪器的使用记录（日期，使用人，实验内容，相关联的实验记录本编号和页码），同是附有色谱柱使用记录（同样需与记录本关联，并注明冲洗方法和保存溶剂），实验记录本的内容就更完整了……总而言之，分析工作很忙啊。我们要做到忙中有序忙而不乱

2013-10-12 21:08 来自 Android客户端

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楼主

111

丁香园版主

2楼

1.谢老师提到的两个国外模板，在新药也有...需要的话，可以去下载学习用；
2.谢老师所有的讲解内容，基本都是与分析非常相关，这也是111把她转过来的原因，如果大家觉得新药讨论更有味，也可以到新药版去参与讨论；
3.谢老师的文采越来越有味，对申报资料中涉及的，他所认为不合理的地方，进行了犀利的评说，其中有些观点，不得不拍腿叫好。

2013-10-12 19:04

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