发帖
每发1个新帖
可以获得0.5个丁当奖励
回帖

【分享】新药介绍：西格列汀+二甲双胍—复合制剂

只看楼主
页码直达：
直达末页

楼主

hyxxj1949

药剂科

丁香园助理版主

1楼

这个帖子发布于7年零252天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

新药介绍：西格列汀+二甲双胍—复合制剂西格列汀联合二甲双胍：强强联合，优化降糖来源：中国医学论坛报 2013-04-25 C08循环

2型糖尿病（T2DM）发病的标志是双激素分泌缺陷，即胰岛素分泌不足和胰高血糖素分泌增加，传统口服降糖药往往无法兼顾上述两种致病机制，难以使大部分患者达到理想的血糖控制。糖尿病转归进展试验（ADOPT）显示，接受传统口服降糖药（包括格列本脲、罗格列酮和二甲双胍）单药治疗的大部分患者糖化血红蛋白（HbA1c）未达标（<7%），且单药治疗失败率随时间延长而升高。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，HbA1c水平控制越佳，糖尿病微血管并发症风险降低越显著。为了优化血糖控制、提高血糖达标率，同时减少不良反应和并发症发生，临床亟需一种全面的血糖管理模式。针对T2DM发病机制，联合具有不同作用机制的降糖药物，有助于弥补传统口服降糖药单药治疗的局限性，实现更持久有效的血糖控制。包括二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂在内的新型口服降糖药具有创新的降糖机制，其与二甲双胍等传统口服降糖药联合，为强效降糖带来了新思路。

在中华医学会糖尿病学分会（CDS）第十六次全国学术会议期间，DPP-4抑制剂西格列汀（捷诺维）及其与二甲双胍的复方制剂（捷诺达）的相关介绍引发了临床医生的广泛关注。作为全球率先问世的DPP-4抑制剂和二甲双胍复方制剂，上述药物日前已在我国获准上市，上市会系列活动涵盖20个城市，邀请近60位糖尿病领域专家及近4000名医生参与。近日，该系列上市会已在北京、上海、福州、苏州、郑州等城市顺利召开，多位与会专家对西格列汀与二甲双胍的组合进行了深入探讨，西格列汀及其与二甲双胍的复方制剂针对T2DM发病多个核心环节、强效降糖且同时兼顾安全性，将为T2DM患者提供降糖新选择。

西格列汀联合二甲双胍：优化组合

西格列汀与二甲双胍机制互补

二甲双胍是国内外指南推荐的T2DM初始治疗药物，具有减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗的作用。现有常用口服降糖药还包括其他几类：磺脲类药物通过增加胰岛素分泌降低血糖水平，α-糖苷酶抑制剂通过延缓肠内碳水化合物的吸收降低血糖水平，噻唑烷二酮类（TZD）通过增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取及胰岛素敏感性、并减少肝糖生成以降低血糖水平。磺脲类药物与二甲双胍联合应用其作用机制可互补，但若使用不当可导致低血糖，还有体重增加等副作用。TZD类药物与二甲双胍作用机制重叠，并常有体重增加、液体潴留等副作用。

就作用机制及作用靶点而言，DPP-4抑制剂不同于上述传统口服降糖药，它可以通过减少体内胰高糖素样肽-1（GLP-1）的失活而升高GLP-1水平，从而促进胰岛β细胞合成与释放胰岛素，并抑制α细胞分泌胰高血糖素，同时增加β细胞数量，减少β细胞损伤所致的继发性药物失效。DPP-4抑制剂与二甲双胍联合应用可以发挥机制互补作用，同时针对T2DM的核心病理环节——胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗和肝糖输出增加，达到协同作用、强效降糖的效果。

西格列汀联合二甲双胍：理想的降糖组合

作为全球率先上市的DPP-4抑制剂，西格列汀具有高选择性、高亲和性抑制DPP-4的特点。临床研究显示，与安慰剂相比，T2DM患者服用西格列汀（25 mg或200 mg）2小时后，胰岛素水平可升高21%~22%，胰高血糖素水平可降低7%~14%。进一步研究表明，与安慰剂、二甲双胍或西格列汀单药相比，西格列汀联合二甲双胍可以更显著地升高患者体内的活性GLP-1水平。此外，安全性研究的相关结果显示，两药联用不增加患者体重或低血糖发生风险。

鉴于对西格列汀联合二甲双胍的作用机制、临床研究数据及安全性的分析，美国临床内分泌医师学会（AACE）推荐DPP-4抑制剂联合二甲双胍用于T2DM治疗，欧洲糖尿病研究学会 /美国糖尿病学会（EASD/ADA）最新发布的立场声明也推荐DPP-4抑制剂联合二甲双胍用于T2DM治疗。

西格列汀联合二甲双胍：强效达标

强效降糖

西格列汀与二甲双胍初始联合在迄今样本量最大的079研究中，1250例HbA1c水平≥7.5%的T2DM患者被随机予以西格列汀与二甲双胍[50 mg/500 mg，每日2次（bid）]初始治疗或二甲双胍单药（500 mg，bid）治疗，4周后逐渐加量进行对照研究。治疗18周后结果显示，与二甲双胍单药治疗组相比，初始联合治疗组患者的平均HbA1c水平较基线的降低幅度更为显著（降低值分别为2.4%对1.8%），当患者基线HbA1c水平≥11% 时，联合治疗组平均HbA1c水平较基线的降幅可以达到3.6%（Diabetes Obes Metab 2011;13:644）。

二甲双胍单药控制不佳时加用西格列汀在添加治疗方面，纳入平均HbA1c水平为9.2%的190例T2DM患者的053研究结果显示，在生活方式干预和二甲双胍治疗的基础上随机给予T2DM患者西格列汀[100 mg，每日1次（qd）]或安慰剂治疗，随访18周的结果显示，二甲双胍加用西格列汀组校正安慰剂效应后患者HbA1c水平较基线降幅为1.0%，且基线血糖水平较高者（平均基线HbA1c水平为10.5%）HbA1c降幅更大，可达1.8%。另一项入选1035例T2DM患者的803研究在二甲双胍的基础上分别给予患者西格列汀（100 mg，qd）或格列美脲（平均剂量为2.1 mg/d）治疗，随访30周的结果显示，两组患者HbA1c水平较基线降幅无显著差异，降糖效果相当。在中国进行的074研究深入探讨了在二甲双胍单药治疗无法充分控制血糖的T2DM患者中加用西格列汀的安全性和有效性，为联合治疗提供了适用于中国患者的证据。对于395例经二甲双胍单药或二甲双胍双联治疗（排除联合TZD）后血糖控制仍不佳的中国T2DM患者，在二甲双胍剂量保持稳定的基础上（500 mg或850 mg，bid）随机给予西格列汀（100 mg，qd）或安慰剂治疗24周，结果显示，西格列汀联合二甲双胍可较二甲双胍单药治疗进一步显著降低患者的HbA1c水平达0.9%，且基线HbA1c水平较高组（＞8.4%）患者的HbA1c降幅更大，可达1.1%。

强效达标

就T2DM的治疗而言，实现长期稳定的降糖达标，提高达标率仍是临床所关注的治疗目标。然而，2009-2011年全国糖尿病血糖控制状况调查显示[Int J Clin Pract 2010; 64(5): 562]，我国近65%的T2DM患者HbA1c≥7.0%，每10例患者中仅3.5例达标（HbA1c＜7.0%），提高达标率是临床亟待进一步解决的问题。

多项研究显示，西格列汀联合二甲双胍在升高血糖达标率方面具有一定优势。纳入1172例T2DM患者的024研究显示，西格列汀联合二甲双胍具有良好降糖疗效，治疗2年可使63%的患者HbA1c达标（＜7%），高于格列吡嗪+二甲双胍组（59%）（Diabetes Obes Metab 2007;9:194），此结果提示，在实现强效达标方面，西格列汀联合二甲双胍不逊于磺脲类联合二甲双胍；而就复合终点（HbA1c水平值降低0.5%以上、同时无体重增加、且不发生低血糖的患者比例）而言，与磺脲类联合二甲双胍相比，西格列汀联合二甲双胍更优（38.1%对11.8%）[比值比（OR）5.43,95%可信区间（CI）：3.70~7.96]。

随访长达104周的036研究也显示，西格列汀联合二甲双胍（50 mg/1000 mg，bid）可持久稳定控制血糖，HbA1c达标（＜7%）的患者比例达60%，高于西格列汀或二甲双胍单药治疗后的患者血糖达标率。入选701例T2DM患者的020研究在二甲双胍治疗的基础上分别予以患者西格列汀（100 mg，qd）治疗或安慰剂，随访24周结果显示，西格列汀联合二甲双胍组患者HbA1c达标率为47%，是二甲双胍单药治疗组HbA1c达标率（18%）的2倍以上。

不增加低血糖发生率，不增加体重

在强化降糖治疗中，临床还应密切关注降糖的安全性问题，在有效控制血糖的同时，不增加低血糖发生率，并关注患者体重及耐受性。上述提及的024研究显示，与格列吡嗪联合二甲双胍相比，西格列汀联合二甲双胍治疗2年后可以减轻患者体重达2.3 kg，且2年内低血糖累计发生例数显著减少（57例对805例）。

另有研究显示，与安慰剂相比，西格列汀治疗24个月后，患者体重及体质指数（BMI）均显著降低（分别为78.2 kg对81.2 kg及27.6 kg/m2对29.1 kg/m2），且较基线相比亦显著降低。此外，临床研究还显示，西格列汀联合二甲双胍治疗与单药治疗的不良事件发生率相似，不增加恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应发生风险，提示患者耐受性良好。

西格列汀联合二甲双胍显著改善胰岛β细胞功能

动物实验显示，西格列汀长期治疗可使糖尿病小鼠胰岛形态恢复正常，显著改善T2DM患者β细胞功能相关指标的表达水平。在大鼠中进行的西格列汀联合二甲双胍降糖机制的研究结果表明，与对照组及二甲双胍单药治疗组相比，西格列汀联合二甲双胍可使大鼠β细胞/胰岛总面积显著增加；与对照组相比，胰岛素生成指数显著升高。同时，该研究还显示，与单药治疗相比，联合治疗上调了抗细胞凋亡相关因子[如胰岛素样生长因子-1（IGF-1）]的基因表达水平，下调了细胞凋亡因子（如caspase 3）的基因表达水平，提示西格列汀联合二甲双胍可以增加胰岛β细胞数量，减少α细胞与胰岛总面积的比率，改善胰岛β细胞功能。

在T2DM患者中进行的研究同样证实，与安慰剂相比，西格列汀可显著降低患者空腹胰岛素水平（治疗24个月为11.3 μU/ml对12.5 μU/ml），并显著降低稳态模型（HOMA）评价指数（治疗24个月为3.6对4.8），提示西格列汀可显著改善T2DM患者的胰岛素抵抗状态。在036研究中，西格列汀联合二甲双胍治疗2年后，与单药治疗相比，患者的胰岛细胞分泌指数（HOMA-β，反映胰岛β细胞功能）升高。079研究结果显示，与二甲双胍单药治疗相比，西格列汀联合二甲双胍治疗可显著降低患者胰岛素原/胰岛素比值（分别较基线降低0.238与0.186），显著升高HOMA-β水平（分别较基线升高54.6与31.8）。024研究也显示，与格列吡嗪联合二甲双胍治疗相比，西格列汀联合二甲双胍治疗可降低胰岛素原/胰岛素比值（分别较基线降低0.5与0.1）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）水平（较基线降低0.9，而格列吡嗪联合二甲双胍治疗则较基线升高0.2）。

上述研究结果一致证实，不论是与安慰剂、二甲双胍单药治疗还是磺脲类药物格列吡嗪与二甲双胍联合治疗相比，西格列汀联合二甲双胍都能更有效地改善T2DM患者胰岛β细胞功能，从而产生血糖控制方面的更大益处。

潜在的心血管保护作用

研究显示，与基线和安慰剂相比，西格列汀组患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及甘油三酯（TG）水平均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著升高，提示西格列汀可显著改善患者血脂情况。此外，2012年DPP-4抑制剂心血管风险荟萃分析[Am J Cardiol 2012;110(6):826]结果显示，与其他口服降糖药或安慰剂相比，服用DPP-4抑制剂后任一心血管事件发生相对风险比（RR）为0.48，非致死性心肌梗死或急性冠状动脉综合征发生的RR为0.40，提示DPP-4抑制剂不增加心血管疾病发生风险。该荟萃分析的亚组分析还发现，西格列汀可显著降低患者不良心血管事件风险（P=0.001），而沙格列汀（P=0.39）、阿格列汀（P=0.61）和维格列汀（P=0.31）未有显著作用，这提示西格列汀潜在心血管益处最大。

■小结

西格列汀以葡萄糖依赖的方式调节血糖，在强效降糖的同时，不增加低血糖发生，无体重增加，同时能改善胰岛功能，为患者带来多重益处。西格列汀与二甲双胍联合可以发挥机制互补作用，针对T2DM的核心病理环节——胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗和肝糖输出增加，达到协同作用、强效降糖的效果，且两药联用不增加患者体重，不增加低血糖发生率。全球及中国临床试验结果显示，无论是初始联合治疗还是在血糖控制不佳患者中的添加治疗，西格列汀/二甲双胍均能有效安全降糖，提高血糖治疗复合终点和达标率，且耐受性良好，能够改善β细胞功能，不增加低血糖发生率、不增加体重。因此，西格列汀与二甲双胍复方制剂可作为T2DM高效全面的管理方案，为T2DM患者提供良好的治疗选择。 [5130901]（文莹整理）

邀请讨论

搜索

2013-05-22 14:48 浏览 : 2519 回复 : 4

投票 2
收藏 56
打赏
引用
分享
- 微信扫一扫
- 新浪微博
- 丁香客
- 复制网址
举报
- 广告宣传推广
- 政治敏感、违法虚假信息
- 恶意灌水、重复发帖
- 违规侵权、站友争执
- 附件异常、链接失效
- 其他

执著cz 编辑于 2013-05-22 14:55

• 灵魂拷问：胸闷与呼吸困难有何区别？

bytime073603

药剂科

铁杆站友

2楼

糖尿病转归进展试验（ADOPT）显示，接受传统口服降糖药（包括格列本脲、罗格列酮和二甲双胍）单药治疗的大部分患者糖化血红蛋白（HbA1c）未达标（<7%），且单药治疗失败率随时间延长而升高。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，HbA1c水平控制越佳，糖尿病微血管并发症风险降低越显著。
良好的血糖控制能显著减缓慢性并发症的发生和发展，所以口服降糖药未达标而加用或改用胰岛素者，其HbA1c应＜7%，以减少低血糖和体重增加的发生。

2013-05-27 18:39