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【讨论】浅谈复方制剂的有关物质质量标准的建立。 [精华]

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1楼

这个帖子发布于8年零138天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

应斑竹的邀请，开此贴跟大家讨论一下复方制剂杂质的控制以及分析方法建立的一些相关问题。本人在分析实验室做了6-7年仿制药申报，负责药物CMC方面的质量研究工作，接触了十几个项目。基本了解FDA/SFDA审评人员的一些要求和想法。

此贴会结合本人的一些经验，探讨复方制剂有关物质分析的一些注意点，并且会结合产品申报以后FDA给的缺陷信，提示大家如何避免同样的问题。更希望抛砖引玉，各位版友和专家踊跃参与，共同提高。

废话少说，对于有关物质的研究，最近几年国家法规的要求越来越高，可能大家也越来越重视此项研究。不过一个不可否认的事实是，我们的杂质研究水平和欧美或者印度等国家差距很大。我们的绝大部分药品企业基本处于食物链的最底端，以前经常听我们老板说他在美国的药厂工作的时候，要从其他公司买API，很多都是西班牙的，意大利的，或者印度的药厂以极其低廉的价格从国内厂家购买的粗品，然后拿回去做一到两步的提纯，再做一些法规文件，就可以以很多倍的价格卖出去。我们消耗了主要的人力，物力，牺牲了环境，结果回报只有人家的零头，可悲又可气！所以我们就要具体的看一看到底存在哪些差距。

复方制剂有关物质控制的基本原则和单方一样，你就把他当作是在做两个或者三个产品，只不过是同时分析几个物质。相关的指导原则大家也应该都知道， ICH Q3A和Q3B; FDA也有相关的工业指南，跟这两个基本差不多。

做杂质研究和其他大部分质量研究工作一样，首先要做的第一步就是去收集资料，包括：
1． API厂家的技术资料，一般有DMF的会提供它的open part, 里面会大致列出它的工艺流程，合成路径和所有潜在的杂质。
2．药典的各论，包括USP, EP等等，看看药典有那些要求检测的杂质。
3．查阅文献，看看化合物的潜在杂质和降解产物。这一点对于制剂的杂质控制有时会提供很有用的信息。
4．国内申报仿制药最好弄到进口注册标准，看看原研厂家是怎样控制杂质的。

收集完相关的资料后，下面就是分析方法的建立。杂质分析方法的建立又是一个巨大的topic，这里不细说，一个基本的原则就是你开发的方法要是可以用的并且用着比较舒服的，如果连方法开发的人自己都用的疙疙瘩瘩的，经常出问题，可想而知其他人用的会怎么样。
另外很重要的一点就是测定有关物质的方法必须具有稳定性指示功能（stability indicating）,这是在FDA deficiency letter里面最常见的一条关于分析方法的缺陷。含量测定和有关物质都有稳定性指示功能的要求，因此含量测定和有关物质测定方法一般采用相同的色谱条件，只是浓度有差别。评价方法是否具有稳定性指示功能的主要依据就是stress study (破坏实验)，关于这一点，本人会在后面单独论述。

杂质分析方法的建立，常见的方法有以下几种：
1．直接用杂质外标法定量
这种方法最直接，精确。前提是你的杂质对照品充足而且来源可靠。

2．带校正因子的外标法。
一般按杂质的限度配置主成分对照品，计算各已知杂质的量时考虑校正因子即可，未知杂质校正因子按“1”算。90%的杂质分析都采用这种方法。

3. 面积归一化法
计算各杂质的面积百分比，这种方法如果单独作为杂质的检测方法申报，是基本不会被FDA接受的。

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2012-05-15 16:53 浏览 : 71481 回复 : 150

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111 编辑于 2012-05-16 14:01

• 先天性颈内静脉缺如

楼主

cappucino008

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2楼

下面谈一谈复方杂质限度标准的建立和最后结果的报道

这里可以给大家举个例子供参考，比如一个复方产品含有两个活性成A和B，规格分别是10 mg/5 mg. 标准如下：
Impurity RRT Limit (w/w)
A related compound 1 0.13 ≤0.10%
A related compound 2 0.22 ≤0.20%
A related compound 3 0.45 ≤0.10%
A related compound 4 1.57 ≤0.30%
… …
B related compound 1 0.34 ≤0.20%
B related compound 2 0.78 ≤0.10%
B related compound 3 0.26 ≤0.20%
B related compound 4 1.14 ≤0.40%
… … …
Individual unknown impurity / ≤0.20%
Total Impurity / ≤1.5%

需要注意的地方包括：
1．制定各限度的基本原则是ICH Q3B和相关药典标准。但是最重要的依据就是你的加速和长期稳定性研究的数据。药典标准总是最低标准，满足药典标准并不代表OK。所以如果你的限度定的比稳定性结果大很多（比如限度是1.0%，测定只有0.1%），基本上肯定会被发缺陷信要求收紧。做仿制药的研究，RLD的impurity profile 也是一个重要的参考依据，需要关注。
2．所有列在质量标准中的已知杂质一般只包括降解产物(degradation product), 无须包括中间体，合成工艺杂质等 in-process impurity. 如果要包括in-process impurity的话也可以，但其限度应该与原料限度一致，否则会被发补。
3． RRT（相对保留时间）是判定样品中各已知杂质的主要依据。A的有关物质就应该对应与A成分计算RRT, B有关物质对应于B算。对于未知杂质，对应哪个成分算都可以，但测试方法中应指明，并且在测试报告中标记清楚。
4．未知杂质的计算对于复方产品可能稍有争议，因为你不知道它是哪个成分的降解物，所以不能确定用哪个成分当对照。我们的做法是用两个主成分的面积和当对照，当然对照的浓度也要加和，至少这种计算方法到目前为止审评人员没有疑义。
5．所有的报道结果都是与你的检测方法不可分割的，所以抛开测试方法谈测试结果没有意义。如果你用的是药典方法，应该注明 (譬如：USP34)，如果是自己开发的方法，需要方法的内部编号以及版本。
6．报道规范可能各个公司不一样，但应有SOP规定。比如小数位数，未检测到的杂质如何报道，检测到杂质但低于检测限或定量限如何报道等等。我看过很多国内出的检测报告，很少能把我说的上面说的两点做好的。有的甚至有关物质项直接就写“符合规定”，这种报告肯定会被内行人笑话的。还有的写“未检出”，但也不把检测限一起列出来，这种报道值也很不规范，希望大家注意。

2012-05-15 16:55

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楼主

cappucino008

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3楼

下面再谈的一点是杂质分析方法的验证的一些注意事项，关于这一点大家也有过很多讨论，我只说几点容易忽视的地方。

1．作为杂质分析方法的验证，因为你的研究对象是各个有关物质，所以要首先想办法搞到所有的指定杂质对照品，除非你用的是药典指定的方法。一般获得杂质对照品的途径包括API的供应商，各国药典对照品，各大试剂公司以及一些专门提供杂质对照品的公司。一般这些杂质对照品的价格都是很贵的。我记得我一次从EP买一个5-10 mg的标样花了接近1k欧元。所以很多时候搞GMP也就是要花钱。买了对照品记住一定要有CofA（要求提供结构鉴定，纯度，有效期等信息）。
2．杂质分析方法验证的要求就是你把每一个杂质都当成含量测定来做，尤其需要注意的是方法的专属性。包括各个杂质以及主成分之间的分离度，溶剂的干扰，敷料的干扰，另外就是用破坏实验考察方法的专属性。分离度1.5是一个通常的要求，但是也并不绝对，只要你做过一些研究，包括改变流动相，选用其他品牌的柱子，发现并不能改善分离度，稍差一点的分离度通常也是可以接受的。
3．杂质定量分析的最低限要从定量限开始，所以线性范围也是从定量限做到杂质限度的120%或更高，一般都是采用混合标样同时做各杂质的线形。这样也可以同时测定各杂质的定量限，相对保留时间(RRT)和相对响应因子（RRF）。检测限可以不做。
4．方法学研究并不是为了验证而验证。其实通过方法验证，我们可以全面的了解分析方法可能存在的问题。比如：1方法回收率不合格, 延长超声时间会变好，这个就是明显的方法提取的问题。2. 在方法耐用性实验时，发现测试对柱温敏感，那就必须在方法中规定柱温。3.如果发现化合物的保留时间极易随流动相pH变化，就要控制此pH在合理的范围内等等。
5．方法学验证不充分是FDA发布缺陷信的一个一直不断的问题。尤其对于杂质分析，其内容相比其他的项目要多，处理也比较复杂，值得大家花更多的时间关注。

2012-05-15 16:56

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楼主

cappucino008

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7楼

zhulikou431
复方制剂的杂质控制，应该参考残留溶媒控制思路

问题是，有关物质是不是一种化学物质，或者结构未知时，信号响应不一，如何判断，就是麻烦问题了。

有关物质的分析通常都比溶剂残留要复杂很多，更不要说是复方制剂。

因为基本上溶剂残留都是已知的，而有关物质很多时候都是未知的。我觉得做制剂有关物质其中最重要的一点就是要确定产品的major degradation product (主要降解产物)。抓住了这个主要矛盾，我们的分析方法开发，质量标准建立都可以围绕它有的放矢的开展工作。

如何确定产品的major degradation product，主要还是靠破坏实验(stress study),下面我还会细说。

2012-05-16 09:50

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