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【讨论】脂肪乳，值得期待的泛脂溶性药物中毒解毒剂！！！——给急救危重病版战友的新年献礼

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楼主

mengxinke691025

重症医学科

丁香园荣誉版主

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1楼

这个帖子发布于9年零28天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

圣诞节及元旦即将来临，本人在此谨向过去一年里为急救危重病版付出辛勤劳动的各位版主及热心战友致以崇高的敬意！为感谢丁香园过去一年里给我带来的帮助和启迪，特向各位战友奉献一份新年礼物，祝大家圣诞、新年快乐！！来年事业、生活双丰收！！:):):)

第一部分脂肪乳在脂溶性药物中毒救治中药代动力学观察。

我们ICU观察了3例急性药物中毒（艾司唑仑；氯氮平；地西泮合并艾司唑仑中毒），分别共进行了6次脂肪乳治疗，前后监测近20次不同时间点血液药物浓度变化，发现脂肪乳可明显降低上述药物的血药浓度，其促使相应药物浓度下降的单位时间浓度明显高于未治疗期间的药物浓度变化速率。

举一个例子。

脂肪乳治疗艾司唑仑中毒1例疗效及药代动力学观察
摘要：目的：观察脂肪乳对艾司唑仑中毒疗效及其血药浓度的影响。方法：20%脂肪乳250ml治疗1例艾司唑仑中毒患者共2次，2次间隔时间20小时。每次治疗前即刻及治疗后半小时内抽血查艾司唑仑浓度，并记录患者意识变化。结果：第一次治疗前艾司唑仑浓度血液为3050.6 ng/ml，治疗后为1018.8 ng/ml。意识由浅昏迷变为呼唤睁眼。其后观察20小时，血药浓度无显著变化，意识状态无恶化。第二次治疗前艾司唑仑血液浓度为1030.0 ng/ml，治疗后为119.0 ng/ml。治疗后完全清醒。结论：脂肪乳可能作为解毒药物缓解艾司唑仑中毒症状，显著降低艾司唑仑中毒者血药浓度，其可靠性需进一步随机对照研究。

（本文已在中国急救医学杂志2010年12期发表）

第二部分脂肪乳在急性中毒救治中的研究现状

1998年，Dr.Weinberg首次发现静脉注射脂肪乳可以提高布比卡因中毒老鼠的存活率和药物剂量的耐受力。2003年，他们又在犬身上重复了这个试验，获得相似的结论在给心搏停止的犬实施标准化心肺复苏10min后（模拟通常发生不明原因心搏骤停后的常规处理场景），各组分别注射生理盐水或20％脂肪乳剂，结果接受生理盐水注射的6只犬全部死亡，而另外6只接受脂肪乳剂的犬全部复苏成功(P<0.01)。用脂肪乳复苏期间，犬的血流动力学、氧分压、心肌pH值均比生理盐水处理的犬有改善。2006年7月，Rosenblatt等首先报道了腋路神经阻滞麻醉时，发生布比卡因中毒致心跳骤停，经常规方法心肺复苏无效后，加用20%脂肪乳复苏成功的案例。2010年1月，Jamaty等分析了包括Medline、EMBASE、ISI web of science、Biological abstract、LILACS、ChemIndex、Toxnet和Proquest等数据库收录的到2009年6月为止的所有脂肪乳与中毒相关的研究文章共74篇，其中23篇动物实验，50篇临床病例报道，1篇动物个案报道。他们发现，脂肪乳可能对部分局麻药、抗精神病药、巴比妥类、抗心律失常或高血压药等中毒有解毒作用。Stellpflug等报道20%脂肪乳联合大剂量胰岛素成功救治一例包括盐酸奈比洛尔、酒精、安定、可卡因等多种药物混合中毒导致的心跳骤停。

2010年7月，Han等报道用20%脂肪乳成功救治一例草甘膦导致的顽固性低血压及心律失常病例。该例患者52岁，被人发现口服一瓶300ml浓度41%的草甘膦，送医院后出现意识不清（GCS评分11分），顽固性低血压（外周血压测不出）和严重窦性心动过缓（心率44次/分）及交界性早搏，动脉血气提示严重酸中毒。经洗胃、深静脉置管及气管插管机械通气治疗，并予多巴胺和多巴酚丁胺升压、阿托品改善心率，常规复苏治疗2.5小时，收缩压仍只有80mmHg，中心静脉压30cmH2O。这时，予20%脂肪乳500ml，其中100 ml静脉推注，400ml按1.5ml/min速度连续静脉滴注。当静脉推注完脂肪乳后，患者脉搏搏动明显增强，1小时后血压恢复正常（110/60mmHg），神志清楚，自行拔出气管导管。5小时后血压升至160/100mmHg，并撤除升压药物。住院5天痊愈出院。

目前对于脂肪乳剂解救脂溶性药物中毒的机制尚不明确，多根据临床经验与实验室药理研究加以推断，其中最具代表性的有两种：①“脂质库”理论。脂肪乳剂进入血循环中，形成脂质相或脂质池，把脂溶性毒物从血浆中“置换”出来，起到解毒的作用；或脂肪乳直接进入脂肪组织，与脂溶性毒物竞争发挥作用。Litz等分析了脂肪乳剂输注前后局麻药的药代动力学，发现甲哌卡因的血清水平在脂肪乳剂输注后迅速降低，远快于其半衰期，从而在此基础上证实了“脂质库”假设。即亲脂性局麻药分子溶于高脂血浆，从而被“隔离”于组织外，使其不易进人组织。该假说还提出由于离脂血浆增加了局麻药的溶解度，故而脂肪乳输注后局麻药总的血浆浓度反而会上升。如其所言，输注脂肪乳剂后局麻药血清水平的快速下降可能不仅仅是局麻药在组织器官与血浆中达到的简单的平衡，还有可能与其在高脂血浆中代谢、分布的增加以及组织中的脂肪将受体与局麻药隔离有关。②代谢理论。布比卡因之所以能引发严重的心脏毒性，主要是由于它能够强力抑制脂肪酸在细胞线粒体膜上的转运，使心肌细胞代谢异常并最终导致难以纠治的心肌功能抑制。而脂肪乳剂则可在其中扮演刹车的角色，类似于“胰岛素一葡萄糖”疗法的效应。Stehr等发现离体心脏上即使脂剂的浓度低于其能降低局麻药血清水平的有效浓度，它依然能拮抗布比卡因所引发的心肌抑制。因此，脂肪乳剂解救局麻药中毒的机制可能包括其加速了局麻药的代谢、扩散，对心肌的直接的正性肌力作用以及一些其他的生理效应。有人认为，脂溶性越强的药物，使用脂肪乳救治成功的可能性越大。治疗脂溶性药物中毒临床多用20%脂肪乳（英脱利匹特），给药剂量与方式主要有3种。包括：单次静脉推注1～3ml/kg；连续静滴250ml/30min；单次静推加连续静滴，首剂1ml/kg静推，其后0.25ml/kg.min维持，总量250～500ml或首剂100ml静推，其后200静滴维持。

由于伦理问题，目前脂肪乳救治脂溶性药物中毒的基础研究还局限于动物实验，未能在人体上实施前瞻性、随机、双盲对照研究。对于人体中毒的救治还局限于临床个案报道。在动物实验方面，其作用机制也还不十分明确，缺乏脂肪乳对脂溶性药物体内代谢影响的药代动力学及药效动力学研究依据。脂肪乳成功救治某些药物中毒的临床报道，为救治脂溶性药物中毒提供了新思路。若从药代动力学、药效动力学及毒物的组织分布的影响方面证实脂肪乳解毒的有效性，必将为农药和其他药物中毒救治提供划时代的新思维及新方法。

（研究现状中部分段落内容来自国内文献，因原始文献丢失，无法具体注明来源，特此说明。）

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2010-12-23 21:51 浏览 : 12588 回复 : 83

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mengxinke691025 编辑于 2010-12-23 22:13

• 曾带的轮转医生都是副高了，带教还是主治

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楼主

mengxinke691025

重症医学科

丁香园荣誉版主

热

7楼

目前有关血液净化治疗中毒的问题，我的个人观点是很有些过度化。就我自己医院或科室的部分医生来讲，有些对药物中毒是否该做血液净化、选择哪种方式净化、何时净化、净化过程中有什么主意事项、净化效果的评价等都是一团浆糊。反正来了中毒的，不管三七二十一，统统做血液灌流或透析，甚至加上连续滤过。病人最后有些稀里糊涂地好了，有些死了。部分患者监测了血药浓度的变化，也不知道是其自然代谢，还是血液净化的效果。个人的观点是严格掌握血液净化的适应症，能不做的尽量不做。需要做的就要尽早做。

我们曾经抢救过两例严重氯氮平中毒的患者。其中1例是我到ICU工作以前同事收治的一位13岁的小女孩，中毒后出现了肺水肿，后来多次血液净化治疗痊愈。我复习了她治疗前后多次的血药浓度变化。后来我到ICU，又收治一位严重氯氮平中毒的患者，中毒剂量比前面的女孩还高，但是个成年人。来的时候有意识障碍。有些同事要求尽快给这个病人做血液净化治疗，我没有同意，而是首先给予了脂肪乳治疗。经过三次脂肪乳治疗，患者的血药浓度就像下了三个大大的台阶，3天之内降至正常治疗量的范畴。病人避免了血液净化治疗，临床花费、效果都很令人满意。比较这两个患者治疗前后血药浓度变化情况，血液净化对药物浓度的降低与一次脂肪乳治疗后的降低幅度非常接近，而脂肪乳下降幅度还稍微要好一些。只是因为分别只有一个病例，每个病例人别只治疗2-3次，无法统计比较而已。相信，随着样本量的增加，会有一个明确的结论。

对于有血液净化治疗指征，同时又能用脂肪乳解毒的药物，当然应该首选脂肪乳治疗。不过，脂肪乳的临床解毒应用，在国内没没有报道，国外也是个案报道，尚需大量临床研究筛选哪些可以用脂肪乳解毒，哪些不可以过无效。跟其他药物一样，脂肪乳肯定有自己的特定解毒对象，不可能是万金油。或者脂肪乳或许不一定是特定解毒剂，而可能是重要的解毒辅助用药。

我们观察的3例患者中，脂肪乳治疗氯氮平中毒后，血药浓度是持续下降的，并无反跳现象；在安定和艾司唑仑中毒病人中，第一例艾司唑仑中毒脂肪乳治疗前后2小时内血药浓度急剧下降，其后未治疗的20小时内浓度无显著变化；另一例治疗后观察20小时，浓度有反弹升高，但反弹的幅度并不大。由此，可以推断，脂肪乳不但是将毒物隔绝于靶器官，淤积于脂肪池内，更有可能促进其排泄或分解代谢的作用。这个当然需要进一步做相关的研究证实。也是今后研究的重点。

脂肪乳的用法有三种，我们选用的是2小时左右滴完250ml20%脂肪乳，计算了它的滴速，完全在说明书要求的规定速度范围。其他研究提到的静脉推注脂肪乳多用于中毒导致心跳骤停心肺复苏的病人或动物。静脉推注究竟是否造成脂肪栓塞，其风险有多大，尚无循证依据。而且脂肪栓塞的风险与抢救中毒导致的心跳骤停之间的利弊孰轻孰重，不用说就知道了。

下表是我们观察的氯氮平中毒患者脂肪乳治疗的效果。

2010-12-24 21:42

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mengxinke691025 编辑于 2010-12-24 21:47

• 曾带的轮转医生都是副高了，带教还是主治

xuchangsheng90

急诊科

铁杆站友

11楼

其实孟兄可做这样的体外实验，将氯氮平和脂肪乳加入动物或人血100ml中，配成5000ng/ml、2500ng/ml、1250ng/ml、625ng/ml、312.5ng/ml这5个浓度（氯氮平），脂肪乳浓度为0.05ml脂肪乳/ml血，将混悬液37度孵育并搅拌1-2h，然后离心，再分别测定脂肪乳和血浆中氯氮平的浓度，如果血浆中氯氮平的浓度显著下降，那就能说明问题。体内研究影响因素太多，以上不成熟的想法供孟兄参考，期待您做出有说服力的研究。

2010-12-25 09:45

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• 博士上岸，年底感谢园子

美罗培南

重症医学科

铁杆站友

34楼

深受启发。1月5日值班期间收治了一78岁高龄艾司唑仑中毒患者，具体服药到就诊的时间无法确定，入院后查血中艾司唑仑的浓度为2.7mg/L，患者深昏迷，呼吸浅慢，气管插管后给予血浆吸附治疗，双灌流器串联吸附治疗5小时，血中艾司唑仑浓度下降至2.1mg/L，患者由深昏迷转为中度昏迷。受版主的启发，也给了一瓶20%的脂肪乳试试，第一次用，没敢静点太快，3小时250ml静点完毕，这也远远超出了该药的常规速度。在患者血浆吸附下机后立即静点脂肪乳，3小时静点完毕后，立即抽血复查血艾司唑仑浓度为0.6mg/L。下降毒素如此之快出乎我们的想象，但是由于初期已经做了血浆吸附治疗，不知道是不是也受到一定的影响，但是对我们也是一种鼓舞吧。因为如果效果真如此只好，遇到那些经济条件不是太好的病人这无疑是一种经济实惠行之有效的治疗措施。再次感谢版主。

2011-01-07 22:22

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