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【资源】丁香血液时讯 DHE-V1 [精华]

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hansontcm

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1楼

这个帖子发布于10年零353天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

DHE DXY Hematology Express/Education

1.  How I treat：如何治疗毛细胞白血病
2010年1月7日出版的《Blood》杂志刊登了How I Treat专家笔谈系列文章，本期焦
点是如何诊断和治疗毛细胞白血病。
毛细胞白血病是罕见的慢性白血病类型，1958年Bouroncle等人首次详细报道，50余年来，HCL已经从不可治疗发展为预后良好的慢性白血病类型，诊治方面有了长足进步，本文结合作者临床经验，对该病的诊治进行了详细阐述。首先，文章重点阐述了HCL的临床特征以及诊断流程，HCL临床主要表现为肝脾淋巴结肿大，全血细胞减少，其中以粒细胞和单核细胞减少为特征，骨髓容易出现干抽，活检易见纤维化，骨髓增生重度低下时应注意与再障的鉴别诊断，HCL细胞形态以呈头发样突起的胞浆伴圆形或椭圆核为特征，流式免疫表型CD11c、CD25、CD123、CD103，同时还表达CD20、CD22、CD52和Cyclin D1；其次，文章系统回顾了HCL的治疗沿革，以及目前的治疗现状和建议，特别对如何决定和判断开始治疗的时机进行了详细描述，作者以骨髓衰竭、肝脾肿大等临床症状严重程度是否影响生活并结合外周血下降的速度等，综合决定患者的起始治疗时机，治疗药物包括嘌呤类似物如喷司他丁、克拉曲滨、α-干扰素和美罗华，对于骨髓增生重度低下的患者应酌情减低起始剂量或考虑使用干扰素，目前使用嘌呤类似物的CR率可达75%-90%；随后，对于如何检测MRD、随访和处理复发难治患者进行了阐述，虽然HCL的治疗获得了长足进步，但生存曲线显示，获得缓解的患者生存曲线并没有达到平稳的直线状态，综合国外多个长期随访研究发现，即使随访到10年以上，接受喷司他丁或克拉曲滨的患者，复发率可达30%-40%，因此，科学合理的MRD监测可以为治疗提供准确的信息，流式免疫分型、PCR是用以检测MRD的有效手段。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/115/1/21

2.  How I treat: 如何治疗慢性淋巴细胞白血病
2010年1月14日出版的《Blood》杂志刊登了How I Treat专家笔谈系列文章，本期是
英国伦敦玛丽皇后大学癌症研究所Gribben教授谈如何提早治疗慢性淋巴细胞白血病CLL。
近20年来，慢性淋巴细胞白血病CLL的机制和治疗都得到了长足进步，表现在治疗上
新的治疗手段增加，如福达拉滨、美罗华等，以及相应的治疗反应提高，但总体上生存期并没有改善。对于预后因素的深入研究能带来一系列的问题：对于一个有进展高危因素但无临床症状的患者，是否该继续按以往的“观察等待”策略对待？还是应该给予提早治疗？如果是治疗，那么，如何优化一线治疗的时间和方案的选择？是否该进行维持治疗？造血干细胞移植的适应症该如何把握？目前治疗的进展方面，联合美罗华的免疫化疗明显提高了CR率，但慢淋CLL是一个老年性疾病，并不是所有患者都适合进行免疫化疗，如何把握这方面的适应症？另外，随着各种临床试验结果的陆续报道，如何在众多的方案中选择合适的治疗方案？针对以上问题，Gribben教授结合自己的临床经验，进行了详细阐述。
首先，慢淋诊断需要结合外周血淋巴细胞数、免疫表型特征（CD5、CD19、CD20dim、CD23）及轻链克隆性分析，并结合临床表现进行分期，国际工作组iwCLL将伴有单克隆淋巴细胞增多但数量未达到诊断标准、且没有慢淋相关临床表现的这部分患者，命名为“单克隆B淋巴细胞增多症”；iwCLL沿用了目前常用的Rai和Binet分期系统，其中修改后的Rai系统将以往的0-IV期修定为低、中、高危三组，而Binet分期仍采用颈部、腋窝、腹股沟、肝、脾五区结合外周血细胞减少的程度进行分期；由于以上两个系统都依赖体格检查确定分期，并不强调辅助检查，作者在临床实践中在治疗前进行腹部CT检查，以明确深部淋巴结肿大情况以协助判断病情；
其次，在细胞遗传学和分子学水平的进步是慢淋近年来的重要进展，作者对此进行了详细阐述：CLL常见的细胞遗传学异常包括del13q, del11q, 12号三体, del17p和del6q，其中单独del13q为预后良好因素，而del11q、del17p为不良预后因素，这三种异常分别与microRNA15-16、ATM、p53基因有关；除细胞遗传学异常外，免疫球蛋白重链可变区基因位点（IgVH）突变状态以及可变区特定基因位点的出现也是重要的预后因素，研究发现，高达50%的慢淋患者的IgVH区存在高频突变，与不存在突变者相比，突变者往往呈惰性病程，生存期更长；可变区特定基因位点IgVH3-21（免疫球蛋白重链可变区VDJ重排过程中的随机选择）与不良预后相关，这类患者往往呈进展性的病程；此外，ZAP70和CD38的表达也有预后意义，其中ZAP70往往与IgVH突变呈负相关；β2-MG和LDH可以作为患者临床随访和病情进展的监测指标。
接着，作者将重点聚焦在治疗时机和治疗方案的选择上，尽管前面所叙许多细胞遗传学和分子生物学的异常均提示有不良预后意义，但作者认为，任何单纯基于以上预后因素分层指导下，提早对无症状的高危组CLL的治疗是没有循证证据支持的，相反，Meta分析显示，提早治疗与标准治疗组不但没有生存期的改善，更有降低生存期的趋势，因此，作者对于无症状的慢淋患者采取每三个月一次的定期随访检测，达到活动性进展期的病例再制定治疗方案；治疗方面，苯丁酸氮芥单药治疗是以往慢淋的首选治疗，随着福达拉滨联合化疗、美罗华、CD52单抗等进入临床，苯丁酸氮芥已经逐渐退出一线治疗首选，特别是美罗华联合福达拉滨和环磷酰胺（R-FC）方案的临床试验显著提高了治疗反应率和CR率，使得美罗华获批成为免疫联合化疗的首选，但作者也特别提出，首先，R-FC的临床试验的入选病是排除了65岁以上患者，这与慢淋中位发病年龄为65岁的临床现实是大相径庭的，因此对于患者选择R-FC一定要根据患者的PS评分、HBV、HCV、HIV状态综合分析，注意血液学毒性，必要时可以采用G-CSF等刺激因子保护；其次，一项包括65岁以上患者的临床试验证实，与苯丁酸氮芥相比，福达拉滨单药虽然提高了治疗的反应率，但并没有提高生存率，提示福达拉滨在治疗老年慢淋方面并没有优势；在维持治疗上，作者并没有进行维持治疗，对于高危组的患者，EBMT选择了p53突变患者作为减低预处理剂量的造血干细胞移植的适应症。
最后，Gribben教授就慢淋常见的并发症如自免溶贫、ITP、纯红再障PRCA等问题的处
理，以及Richter综合症进行了阐述。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/115/2/187
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/111/12/5446?ijkey=d414a95f62**b57f786dd4d15bed299cd424c752

3.  慢淋免疫化疗Step By Step：从FCR到抗CD23单抗
2010年1月21日出版的《Blood》杂志报道，美国俄亥俄州州立大学Byrd等人的研究
发现，抗CD23单抗联合FCR方案将难治复发的慢性淋巴细胞白血病的疗效。
近20年来慢淋研究进展迅速，分子机制及预后因素研究不断深入，这些进展也带来了治疗方面的变革，药物从以往单药的烷化剂逐渐发展为包括嘌呤核苷类似物、单抗、免疫调节药物、Bcl-2靶向药物等。近年来，免疫联合化疗已经成为初治及治疗后的慢淋患者的一线治疗，M D Anderson研究发现，采用美罗华联合福达拉滨、环磷酰胺的FCR方案治疗复发难治的慢淋，CR率可达25%，总反应率OR为73%；Keating等人研究发现，对于初治的慢淋，FCR方案治疗的CR率更是高达70%，OR 95%；以上这些研究也改变了慢淋的诊疗规范，FCR方案成为一线首选。
免疫化疗的成功极大了促进了单抗在慢淋中的应用研究。CD20在CLL细胞表面仅呈低表达，从分子靶向治疗角度来说，并不是一个理想的分子靶点，临床应用时美罗华的推荐剂量高于其他B细胞淋巴瘤。相比之下，CLL的特征性抗原CD23分子显然更适合成为理想的免疫治疗靶点。Lumiliximab是一种基因重组的人猴嵌合型IgG单克隆抗体，主要针对复发难治的CLL，主要作用机制是结合在CD23阳性细胞表面，促进细胞凋亡，同时可以通过ADCC和CDC作用发挥效应。Byrd的研究组报道了lumilixmab联合FCR方案治疗复发难治的慢淋的1/2期临床试验数据，结果显示，31例患者接受了6个疗程的375-500mg/m2 Lumilixmab联合FCR方案化疗，不良反应与FCR基本相同，其中52%达到CR，与FCR方案相比，提高了1倍；无进展生存PFS为28.7个月。该研究显示，Lumilixmab联合FCR方案能够在不增加不良反应的情况下，显著提高CR率，将进一步改善CLL的疗效。

For More Information, Please Refer to:
Free:: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/115/3/437#B1
Free: http://jco.ascopubs.org/cgi/content/full/23/18/4070

4.  万珂单药治疗美罗华耐药或复发的惰性淋巴瘤
2010年1月21日出版的《Blood》杂志刊登报道，硼替佐米单药治疗利妥昔单抗耐药或
复发的边缘区淋巴瘤MZL和滤泡淋巴瘤FL疗效显著。
该研究一共入组60例患者，其中59例接受了硼替佐米单药治疗，其中滤泡淋巴瘤40例，小淋巴细胞淋巴瘤12例，边缘区淋巴瘤7例，未分类1例，硼替佐米给药方案为：1.3mg/m2，d1,4,8,11，每3周为一个疗程，超过2个疗程为可评价病例，最多8个疗程，维持治疗可选择；入组病例特征为：中位年龄70岁，53%为女性患者，III、IV期患者分别为28% 和65%；结果显示：中位随访2年以上(27.7个月)，总反应率(CR、Cru、PR)为13.3%，64%为疾病稳定无进展，中位反应维持时间为7.7个月，其中21例患者疾病稳定持续半年以上，12例疾病出现进展，1年、2年生存分别为73%和58%，中位EFS为1.8个月；治疗相关的III-IV期不良反应主要是：血小板减少、乏力、中性粒细胞减少、神经病变和腹泻。该研究显示，硼替佐米单药对FL、MZL有温和的抗肿瘤效应，联合化疗有望进一步提高疗效；此外，维持治疗的方案有待进一步优化。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/115/3/475

5.  转录因子T-bet在免疫介导的骨髓衰竭中有重要作用
2010年1月21日出版的《Blood》杂志刊登报道，美国NIH的科学家采用基因敲除技
术研究发现，转录因子T-bet在免疫介导的骨髓衰竭中扮演重要角色。
再生障碍性贫血本质是免疫介导的骨髓衰竭，其免疫介导的具体机制目前尚不清楚。转
录因子T-bet是1型免疫反应的关键调节因子。美国NIH的科学家采用了基因敲除技术，敲除小鼠的T-bet基因T-bet-/-，T-bet-/-小鼠在造血组织中有正常的细胞成份，但T-bet-/-淋巴细胞存在功能缺陷；将5x106 T-bet-/-淋巴结细胞输注至经亚致死剂量照射的、MHC不全合的子代(F1)小鼠体内，不能在受鼠身上诱导出严重的骨髓增生低下和致命性的全血细胞减少，继续增加输注的细胞数量也仅导致受鼠中度造血低下；进一步研究发现，受鼠体内T淋巴细胞或IFN-γ产生T细胞并没有得到扩增，而血浆中的TGF-和IL-17浓度提高了，这可能与Th17免疫反应代偿性增高有关。持续的IFN输注将导致造血抑制，但不会导致T-bet-/-细胞扩增或骨髓衰竭。这一结果为深入阐明T-bet在免疫介导的骨髓衰竭的机制奠定了基础。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/115/3/541

6.  Blood CME：重新审视PET-CT在淋巴瘤疗效评价中的地位
Blood CME: 与Blood一起进步为了进一步促进血液学继续教育项目的实施，Blood杂志与MedscapeCME合作启动了CME工程，将在Blood和Medscape CME网站同步刊出CME文献，在每期杂志中印刷出版，并强调不涉及任何药物利益及广告，以促进血液学的进步。
这篇关于PET-CT在淋巴瘤疗效评价方面的继续教育文章的重要背景是：1. 近来，在淋巴瘤完成2-3疗程化疗后接受所谓“中期”PET-CT检查作为是否难治耐药的分子标记的研究成为焦点，有的指南甚至推荐根据以上PET-CT调整治疗；2. 截止目前，在如何准确判定淋巴瘤患者PET-CT结果依然是个难题。
2007年，Gallamini等人在《JCO》杂志上报道了一项针对采用PET-CT对260例初治的进展期霍奇金淋巴瘤接受2疗程ABVD化疗后进行“中期”评价的结果，同时不容许根据PET-CT结果调整治疗，结果显示，50例PET-CT阳性的患者2年无进展生存仅为12%，而阴性组则高达95%，因此作者以“中期PET-CT检测结果比国际预后指数IPI对进展期霍奇金更有预后意义”为题报道了研究结果，并被广为转载，影响广泛。事实上，该研究在判读PET-CT结果的定义上存在诸多不足，包括阳性结果和阴性结果的标准认定。这项研究影响深远，许多欧美研究机构均开始采用中期PET-CT结果对后续治疗进行修定。
如何准确判定阳性和阴性一直是核医学专家面临的难题，PET-CT的假阳性常常与褐色脂肪、胸腺的过度吸收、淋巴瘤化疗后骨髓和肌肉的过度吸收有关，后者并不代表疾病的复发，而且，PET-CT在评价结外部位时往往不具有优势，在PET-CT国际标准推荐纵隔血液的吸收活性作为判定阳性的参考，而结外部位的判定有单独的不同参考。前期的一项研究显示，研究者对36例接受了R-CHOP化疗后中期PET-CT提示为阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行了组织活检，结果仅4例证实为阳性。
本文采用3位独立的核医学专家对PET-CT结果进行判读，其中2位是国际标准的制定者，在12份结果中，第一位专家判定2例为阳性，第二位专家判定9例为阳性，第三位专家判定6例为阳性，最终三位专家仅对3例阳性达成共识。文章也承认，由于非特异性的吸收，对于结外病变的判定，PET-CT存在很大的不足。Blood为本文加了编者按，认为ECOG研究组的这项研究是为过热的中期PET-CT及时地泼了一盆冷水降温，并认为在制定出完善的PET-CT判定标准、核医学专家能常规性达成共识之前，临床医生不应该根据中期PET-CT的结果更改治疗方案。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/115/4/752

7.  伊马替尼：增加骨密度，影响骨质重塑
2010-1-28出版的《Blood》杂志刊登报道，酪氨酸激酶抑制剂TKI药物伊马替尼能增加
患者骨密度，可能为肿瘤性溶骨性损害治疗带来新的干预策略。
伊马替尼是第一个用于临床的酪氨酸激酶抑制剂TKI，主要用于CML和GIST治疗，与传统化疗相比，TKI分子靶标明确，耐受性和安全性显著高于传统化疗，但尽管如此，伊马替尼同样有脱靶效应。低钙低磷血症是伊马替尼临床试验阶段发现的常见非血液学不良反应，出乎了研究者预料。早期研究分析认为，主要原因伊马替尼干预肾脏和肠道对电解质的代谢所致；最新研究证实，伊马替尼可以通过c-fms、c-kit、CAII、PDGFR等途径，对破骨细胞和成骨细胞发挥直接作用，促进成骨活性和钙磷吸收，增加髂骨、胸骨等骨密度，是低钙低磷血症发生的重要机制。这一发现不但完善了伊马替尼治疗相关的电解质失衡的机制，同时可能为肿瘤相关的溶骨损害干预带来新的干预策略。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/115/4/766

8.  Pim激酶抑制剂能有效抑制前体T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
2010年1月28日出版的《Blood》杂志刊登报道，美国南卡罗来纳大学和NIH的科学
家研究发现，Pim激酶抑制剂能阻断前体T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤细胞的生长。
Pim激酶属于丝-苏氨酸激酶家族，在多重血液肿瘤中呈高表达，并且在Myc、MycN、Flt3-ITD、BCR-ABL、HOXA9、EWS等多重信号通路中有重要作用，因此一直是血液肿瘤的研究热点。美国南卡罗来纳大学和NIH的科学家合成了一种能够靶向抑制Pim激酶的小分子化合物SMI-4a，体外实验发现，SIM-4a能够多重髓系和淋巴系细胞，其中前体T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(pre-T-LBL/T-ALL)对SIM-4a高度敏感，SIM-4a能够通过p27依赖途径诱导G1期细胞周期阻滞，线粒体通路和mTOR通路介导的凋亡。研究还发现，SIM-4a能够诱导细胞外信号调节激酶ERK1/2的磷酸化，并且与MEK1/2抑制剂有显著协同作用。荷瘤小鼠体内研究发现，SIM-4a可以显著控制肿瘤增长，且耐受良好。本研究显示，Pim激酶有望成为pre-T-LBL/T-ALL的重要分子靶标。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/115/4/824

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2010-02-10 14:41 浏览 : 4742 回复 : 0

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hansontcm 编辑于 2010-02-10 14:44

• 论卫生高级职称下放单位自主评审的利弊

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