发帖
每发1个新帖
可以获得0.5个丁当奖励
回帖

【进展】2009年糖尿病领域研究进展和热点问题回顾

只看楼主
页码直达：
直达末页

楼主

铁杆站友

+1 积分
1楼

这个帖子发布于11年零35天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

1　1型糖尿病的发病机制与预防策略
2009年，在第69届美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）年会上，Banting奖获得者George S. Eisenbarth教授针对1型糖尿病自然病程的6个阶段（即遗传易感性、诱发因素、免疫学异常、胰岛素分泌进行性减少、临床糖尿病及胰岛素分泌功能丧失）系统介绍了1型糖尿病分子发病机制和预防策略。
Eisenbarth教授指出，1型糖尿病的发病具有明显的遗传易感性，通过对基因组中的易感基因进行筛查可有效预测1型糖尿病的发生风险。抗胰岛素抗体是免疫学异常阶段最早出现的自身抗体，随着抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）等其它自身抗体的出现，胰岛素自身抗体浓度逐渐降低。
针对自身免疫异常可采用免疫调节、免疫抑制、抗原特异性治疗等方法预防或延缓1型糖尿病的发生。GAD疫苗、抗CD3抗体、抗CD20单克隆抗体等治疗均可在一定程度上防止或延缓胰岛β细胞功能的丧失。研究显示，由胰岛素抗原、T细胞受体及主要组织相容性复合体三种分子组成的复合物在非肥胖糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠自身免疫性胰岛炎的发病机制中发挥关键作用。胰岛素B链第9-23位氨基酸是抗原靶位，将16位酪氨酸替换为丙氨酸则可显著减少NOD小鼠发生1型糖尿病。T细胞受体基因片段中的Vα保守序列可识别胰岛素抗原从而发挥致糖尿病作用。某些小分子物质与三分子复合物结合后可能改变其致病性。上述动物实验的研究成果为人类1型糖尿病预防提供了新思路。?
2　糖化血红蛋白（hemoglobin a1c，HbA1c）用于诊断糖尿病
2.1　HbA1c≥6.5%为诊断糖尿病的切点　在2009年ADA年会上，由ADA、欧洲糖尿病学会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）以及国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）成员联合组成的专家组发布了国际专家委员会报告，建议将HbA1c作为诊断糖尿病的方法之一，推荐采用HbA1c≥6.5%作为诊断糖尿病的切点，这个切点对1型糖尿病和2型糖尿病都适用。另外，对儿童糖尿病而言，如无典型临床症状或随机血糖不超过200 mg/dl（11.1 mmol/L），也可采用HbA1c≥6.5%作为诊断儿童糖尿病的指标。
2.2　HbA1c的局限性　现有的糖尿病诊断标准基于空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验2 h血糖。然而，糖尿病是一种慢性高血糖状态，采用急性血糖检测可能无法客观地反映这种状态。HbA1c诊断糖尿病的优势在于HbA1c是一个比较稳定的指标，更符合糖尿病的定义，而且可以更好的反映长期血糖水平变化和慢性并发症风险。因此，专家委员会一致赞成将HbA1c检测用于非妊娠期人群糖尿病的诊断，鼓励全球医疗机构尽快采用标准化方法和设备进行HbA1c检测。当然，HbA1c也存在一定的局限性，譬如，某些血红蛋白亚型可干扰HbA1c检测，任何改变红细胞寿命的因素都将导致HbA1c检测结果不准确，对进展迅速的1型糖尿病可能无法做出诊断，HbA1c水平存在种族差异等[1]。另一方面，目前我国HbA1c检测尚未进行标准化，不同医院之间检测结果的变异度太大，故将HbA1c用于诊断糖尿病在我国现阶段仍面临巨大的困难与挑战。
3　2型糖尿病治疗学进展
3.1 肠促胰岛素为基础的治疗新策略　
3.1.1　胰升糖素样多肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）　GLP-1是一种肠促胰岛素，可通过促进胰岛β细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰岛α细胞胰升糖素分泌、延缓胃排空、降低食欲等多重作用机制而发挥降糖效应，但可被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DDP-4）快速降解，故其在血中的半衰期仅为1～2 min，需要持续输注才能发挥作用[2]。2009年8月，第一个GLP-1受体激动剂艾塞那肽（exenatide）在中国上市。艾塞那肽与人GLP-1具有53%的同源性，通过与GLP-1受体结合而发挥降糖作用，其不容易被DDP-4降解，故作用时间延长，可每日皮下注射2次。另一个GLP-1受体激动剂利那鲁肽（liraglutide）已在欧盟上市，其与人GLP-1的同源性达97%，只替换了1个氨基酸，同时连接了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，可与白蛋白结合，避免被DDP-4快速降解，每日仅需皮下注射1次。III期临床试验显示，这类药物与一种或两种口服降糖药联合治疗可全面降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c，维持血糖长期稳定达标，同时可降低体重，低血糖风险很小。在血糖达标和减轻体重方面，liraglutide似乎优于艾塞那肽[2-4]。此外，在动物实验和离体研究中，这类药物可促进胰岛β细胞增殖和新生，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞总量 [2]。
3.2.2　DPP-4　DPP-4使GLP-1和抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）两种肠促胰岛素快速降解。DPP-4抑制剂可与DPP-4竞争性结合而抑制其活性，提高内源性GLP-1水平，从而发挥降糖作用。2006年，第一个DPP-4抑制剂西格列汀（sitagliptin）在美国被批准上市，预计近期将也会在中国上市。维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）等另外3个DPP-4抑制剂也已在国外上市。临床试验显示，DPP-4抑制剂单药治疗或与其他口服降糖药联合治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制和β细胞功能，且不增加体重，低血糖发生率与安慰剂相似。这类药物为口服制剂，其降低HbA1c的强度比GLP-1受体激动剂小，但没有后者的胃肠道不良反应，耐受性良好[2, 5]。
3.2　减肥手术治疗2型糖尿病　腹腔镜下可调式胃束带术、胆胰旁路-十二指肠转位术及胃旁路术（roux-en-Y gastric bypass，GBP）是常见的术式。GBP是目前美国减肥手术的首选术式，可使约84%的肥胖2型糖尿病患者得到缓解，对高脂血症、高血压等也有显著疗效，并且可降低冠心病、癌症及死亡风险。David E. Cummings教授在2009年ADA年会上对GBP缓解2型糖尿病的机制进行了总结，认为GBP缓解糖尿病的主要原因并不是体重减轻，可能是手术所致的胃肠道激素变化，其机制包括：
（1）后肠道假说：食物快速接触下段小肠，营养物质刺激GLP-1等肠道激素的产生，通过肠道-胰岛轴调控胰岛β细胞功能，增加胰岛素的合成和（或）释放。
（2）前肠道假说：食物绕过十二指肠和近侧空肠，阻止未知的“十二指肠因子”的释放，该因子可能具有抗肠促胰岛素效应或胰岛素拮抗作用。
（3）其它：被旷置的胃粘膜分泌促生长激素释放肽（ghrelin）减少，ghrelin刺激的多种胰岛素拮抗激素分泌相应减少[6]。
3.3　GLP-1调控胰岛β细胞生存和胰岛素敏感性的分子机制　Wnt通路是调控细胞增殖和分化的重要信号传导通路之一，Wnt通路在胃肠道内分泌细胞合成GLP-1和GIP的过程中发挥重要作用。GLP-1与Wnt通路之间存在正反馈的关系，GLP-1可激活胰岛β细胞的Wnt通路，而Wnt通路激活可促进小肠L细胞GLP-1表达，从而增加β细胞增殖并抑制其凋亡。在胰岛素抵抗大鼠中，艾塞那肽和DPP-4抑制剂通过促进肝脏葡萄糖转运子2表达使肝糖原合成增加，并通过增加肌肉GLUT-4表达使其葡萄糖转运恢复正常。中枢神经系统也存在GLP-1及其受体。在高脂喂养诱导的胰岛素抵抗小鼠中，侧脑室持续输注GLP-1受体拮抗剂exendin-9可削弱皮下注射GLP-1改善胰岛素抵抗的作用[7, 8]。
3.4　罗格列酮与心血管安全性研究　在2009年ADA年会上，世人瞩目的罗格列酮心血管结局与血糖调节（rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycaemia in diabetes，RECORD）研究结果正式发布。2年前，由于《新英格兰杂志》发表了一篇有关罗格列酮增加心肌梗死和心血管死亡风险的荟萃（meta）分析文章，从而引发了一场关于罗格列酮是否增加心血管风险的激烈学术争论。随后，争论虽然渐趋平息，但很显然，大家都在等待RECORD研究最终结果的发布。意向性分析结果显示，平均治疗5.5年后，罗格列酮组与对照组的心血管疾病住院（包括心脏病发作、充血性心力衰竭、脑卒中等）或心血管死亡没有统计学差异，达到了排除风险升高20%的非劣效性界值，95%CI上限为1.16，小于预设的1.20。该研究结果提示，与阳性对照药相比，罗格列酮并不增加心血管风险[9]。RECORD研究的局限性是发生心血管事件的病例数偏少，使统计学检验的把握度偏低。
4　糖尿病本身或胰岛素治疗与癌症的关系
（1）2009年6月，《糖尿病学》（Diabetologia）同时在线发表了4篇有关甘精胰岛素与肿瘤相关性方面的回顾性队列研究文章，在世界范围内引起了广泛关注，使胰岛素治疗与肿瘤的关系成为糖尿病治疗学领域的热点问题。有关制药商、ADA、EASD、美国内分泌医师协会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）纷纷发表声明，指出这些研究所引用的数据和采用的分析方法存在局限性，故不建议患者更换或停用甘精胰岛素，并且建议进行有针对性的安全性研究。实际上，糖尿病或胰岛素抵抗与肿瘤的关系在10余年前就已经受到关注。胰岛素类似物甘精胰岛素在离体研究中存在促有丝分裂效应增强，故被怀疑可能具有潜在的致肿瘤作用，只不过这种疑虑在此事件之前并没有引起足够重视。
（2）2009年EASD年会对糖尿病与癌症的关系进行了专题讨论，并发表了EASD对这个问题的具体意见和建议。加拿大的Johnson博士对糖尿病、口服降糖药与癌症的流行病学研究数据进行了介绍，其中多数研究采用的是回顾性队列分析方法。
主要结果包括：
①2型糖尿病患者中癌症的发病风险增高；
②胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能发挥重要的作用；
③磺脲类药物增加癌症风险，而胰岛素增敏剂则降低癌症风险。
（3）然而，上述结果有待于设计更合理的研究来进一步证实。英国的Currie博士介绍了英国针对胰岛素和二甲双胍与癌症风险进行的回顾性队列研究，该研究纳入了2000年以后开始使用胰岛素或类似物的患者，根据发放的处方数量来估算胰岛素剂量。结果显示：2型糖尿病患者癌症发生率与胰岛素剂量存在相关性，二甲双胍单独或与胰岛素联合使用均可降低癌症风险，但如果胰岛素剂量过大，则二甲双胍降低癌症风险的作用就不明显。
（4）其他学者分别介绍了甘精胰岛素早期干预减少终点事件（outcome reduction with an initial glargine intervention，ORIGIN）研究的安全性数据和地特胰岛素临床研究的安全性数据。结果显示：两种长效胰岛素类似物与对照药物相比，均未显著增加癌症的发病风险。
（5）最后，Diabetologia主编Gale教授阐述了EASD的意见：
①糖尿病及其相关治疗实际上可能并不导致癌症，但可能加速已存在的癌症的生长；
②患者不必停用甘精胰岛素；胰岛素类似物与癌症的关系应该进一步研究。
此外，由于胰岛素抵抗和（或）高胰岛素血症与癌症相关，在评价糖尿病患者胰岛素使用剂量与癌症的关系时，必须排除胰岛素抵抗因素的影响才能够获得较合理的结论，避开胰岛素抵抗去谈论胰岛素治疗与癌症的关系是不科学的。
5　干细胞用于治疗糖尿病的研究进展
干细胞根据来源的不同分为胚胎干细胞（ES细胞）和成体干细胞。ES细胞是从早期胚胎（囊胚）中分离得到的干细胞。成体干细胞是从机体内某个组织或器官分离得到的干细胞。近年，干细胞家族又增添了一个新成员，即诱导性多潜能干细胞（iPS细胞），iPS细胞是利用病毒载体进行体外基因转染等方法，通过细胞重编程诱导体细胞转化而来的干细胞。美国哈佛大学Melton研究小组将转录因子Oct4、Sox2及Klf4转染到来自2名1型糖尿病患者的离体成纤维细胞中，建立了1型糖尿病特异性的iPS细胞，该iPS细胞具有多潜能性，可在体外定向诱导分化为胰岛素分泌细胞，这项研究为制备个体化的患者和病种特异性干细胞积累了经验，该iPS细胞除了可作为研究1型糖尿病发病机理的重要工具，还可能作为1型糖尿病细胞替代治疗的潜在资源[10]。
在活体状态下，如果能够使关键的发育调节因子再表达，就可将一种类型的成体细胞直接转化为另一种类型的成体细胞，而无需象iPS细胞技术那样首先回到多潜能状态再诱导分化为胰岛素分泌细胞，这是一种更为直接的细胞再生治疗策略。Melton研究小组的研究证实，将3个转录因子Ngn3、Pdx1及Mafa导入到成年糖尿病小鼠胰腺后，胰腺外分泌细胞可转化为β细胞样的内分泌细胞，这种细胞与天然的胰岛β细胞在大小、形态、超微结构、功能相关基因表达等方面均无明显的差异，并可通过重建胰岛结构而消除链脲菌素糖尿病小鼠模型的高血糖[11]。上述研究成果是再生医学领域的一项重大突破。
2009年4月，在《JAMA》上发表了一项来自巴西的研究报道，23例新诊断的1型糖尿病患者在接受大剂量免疫抑制剂后进行自体非清髓造血干细胞移植，术后平均随访29.8个月。结果显示：20例无酮症酸中毒和应用糖皮质激素历史的患者达到了不依赖胰岛素状态，其中12例为持续性（14～52个月，平均31个月），且HbA1c＜7%，8例为暂时性。两组C-肽水平均较移植前显著增高。不良事件方面，2例出现无菌性双侧肺炎，3例出现迟发内分泌功能异常，9例发生精子减少症，无死亡病例[12]。然而，该研究的局限性为描述性研究，不是随机对照研究设计，且样本量太小，故尚未能排除大剂量免疫抑制剂的作用和疾病本身自发性缓解的可能性。因此，自体血液干细胞移植治疗糖尿病目前还只能是试验性研究，而不能作为常规的临床实践。
6　危重患者的血糖控制目标
2009年3月，危重症患者中强化与常规血糖控制的比较（normoglycemia in intensive care evaluation–survival using glucose algorithm regulation，NICE-SUGAR）研究结果在《新英格兰医学杂志》上正式公布，这是一项国际多中心、前瞻性、随机对照研究，6 104名需要在重症监护室治疗?3天的成年患者随机分为强化血糖控制组和常规血糖控制组，强化组血糖控制目标为4.5～6.0 mmol/L（81～108 mg/dl），常规组为8.0～10.0 mmol/L（144～180 mg/dl）。首要终点为随机分组后90天的全因死亡。与常规血糖控制组相比，强化血糖控制组的全因死亡率显著升高（27.5% vs 24.9%，P=0.02），并且无论患者是否进行手术、有无糖尿病、是否严重脓毒血症、有无创伤、是否使用糖皮质激素等，均可见到相同的变化。此外，强化血糖控制组严重低血糖的发生率显著高于常规血糖控制组（6.8% vs 0.5%，P＜0.001）[13]。2009年6月，AACE和ADA联合发表了关于住院患者血糖控制的共识声明，建议大多数危重患者的血糖控制目标应该是7.8～10.0 mmol/L（140～180 mg/dl）[14]。
参考文献
1 International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes[J]. Diabetes Care, 2009,32(7):1344-1345.
2 Salehi M, Aulinger BA, D’Alessio DA. Targeting β-cell mass in type 2 diabetes: promise and limitations of new drugs based on incretins[J]. Endocr Rev, 2008, 29(3):367-379.
3 Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial[J]. Lancet, 2009, 373:473-481.
4 Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6) [J]. Lancet, 2009, 374(9683):39-47.
5 Salvatore T, Carbonara O, Cozzolino D, et al. Progress in the oral treatment of type 2 diabetes: update on DPP-IV inhibitors[J]. Curr Diabetes Rev, 2009, 5(2):92-101.
6 Thaler JP, Cummings DE. Minireview: Hormonal and metabolic mechanisms of diabetes remission after gastrointestinal surgery[J]. Endocrinology,2009, 150(6):2518-2525.
7 Bordonaro M. Role of Wnt signaling in the development of type 2 diabetes[J]. Vitam Horm, 2009, 80:563-581.
8 Burcelin R, Serino M, Cabou C. A role for the gut-to-brain GLP-1-dependent axis in the control of metabolism[M]. Curr Opin Pharmacol, 2009 Sep 30.
9 Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial[J]. Lancet, 2009, 373(9681):2125-2135.
10 Maehr R, Chen S, Snitow M, et al. Generation of pluripotent stem cells from patients with type 1 diabetes[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(37):15768-15773.
11 Zhou Q, Brown J, Kanarek A, et al. In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to β-cells[J]. Nature, 2008, 455(7213):627-632.
12 Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, et al. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus[J]. JAMA, 2009, 301(15):1573-1579.
13 NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J]. N Engl J Med, 2009, 360(13):1283-1297.
14 Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control[J]. Diabetes Care, 2009, 32(6):1119-1131.

来源: 中国医学前沿杂志（电子版）2009第2期作者：田勍，杜颖，洪天配
单位：北京大学第三医院内分泌科辉瑞制药有限公司医学部