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【讨论】重编程领域落败的三个国家级英雄

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wangchongrong

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这个帖子发布于12年零295天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

重编程领域落败的三个国家级英雄
近十几年来，干细胞研究成为生命医学研究领域最值得期待的目标，多莉羊（Dolly）的问世、成体细胞核移植后ES（胚胎干细胞）细胞系的建立、还有iPS（诱导多潜能干细胞）的获得。这三项科学成就每项都可谓“石破天惊”，用“伟大”来形容也毫不为过，因为这些突破性的成就都说明了一点：即人类在细胞水平已经能做到“返老回童”这样一个千年科学梦想，用更专业的话说，也即成体内已分化或有所发育的细胞是能重编程回到最原始、最具活力的干细胞状态的。另外这些科学突破也使人们看到了各种顽症、乃至绝症能被从治本意义上进行治愈的可能。那么事实果真如此吗？目前的答案是完全否定！这三项“伟大”突破每一项都是徒有虚名，此可以从这三个科学突破的核心领军人物、三个国家级的研究精英的完败过程来说明这个问题。
1996年，世界第一只克隆哺乳动物多莉羊在英国爱丁堡大学问世，文章以最快的速度发表在世界级顶尖杂志《自然》上，同时通过媒体的宣传，全球一片哗然，而培育出此克隆动物的科学家威尔穆特（Ian Wilmut）也因此被冠上有“克隆羊之夫”的尊称。随之世界各地的科学家掀起了“克隆”热潮，陆续宣称被成功克隆的动物几乎包括除人在外的所有哺乳动物物种。而且有三个“邪教”怀疑的科学狂人更是宣称要在几年内克隆出“人”来（目前毫无音讯）。威尔穆特的工作之所以引起这么大的轰动，主要是因为这项研究证明细胞的再程序化（即重编程，回到干细胞状态）是可能的，也即使一个成年个体，通过人为操作，可以让他一次次的“重新活过”或“返老回童”，而勿需通过受精、雌雄结合这些自然过程生命。
然而，在2007年11月，这位克隆之父却突然宣布退出这场“克隆游戏”研究行列，拒称这次推出实在是无奈之举——因为威尔穆特和他的同事在随后的一系列研究中，都未能将人类的成体细胞转变成珍贵的胚胎干细胞，即使在几天之后，一项震惊世界的科研成果公开发表：一个日本研究团队（山中伸弥，Yamanaka）直接将人类皮肤细胞成功转化成与胚胎干细胞类似的细胞，即现在热的发烫的iPS细胞（诱导多潜能干细胞）。但威尔穆特在接受采访时，仍然坚持说：克隆技术已经过时。对此，我们很难理解，克隆技术才刚开始（我说的是哺乳动物），才只有短短的十年时间，怎么这么快就说他过时了，而说这句话的真是这项技术的首创者——威尔穆特，更何况全世界有那么多的追随者还在此研究领域拼命烧钱，以求取得更大的突破。对此我的理解是：这项石破天惊的科学突破的理论基石是错的。虽然这项研究在技术层面是对的，得到的结果也是对的，但他们对结果的诠释是错的，对结果来源的细胞的理解也是错的。为什么这样说？我认为创造出Dolly羊的源母细胞并不是成体细胞，而是来自成体组织中的干细胞。多莉羊能成功诞生，完全是一个偶然事件的结果，即威尔穆特他们很可能碰巧把一个成体干细胞的细胞核移植进了已去核的受精卵细胞。这也是他们为什么在随后的研究中为什么没有想象中的进展而折磨人的原因所在，其他的克隆研究追随者也是一样，即必须面对克隆效率极底的现实。
所以在错误理论指导下，威尔穆特在这个领域的退出是迟早的事。因此我认为任何一项研究，如果指导的理论都是错的，那么这个方向的研究就不会延续长久，是死胡同。因为克隆羊的诞生事实上并没有证明发育了的体细胞是可以重编程的，可以“返老回童”。而真正的事实是源细胞可能是来自成体内本身存在的干细胞，所以勿需重编程发生。所以我认为克隆之父威尔穆特推出这个领域实在是无奈之举，同时也可说他是重编程领域落败的第一人。
2004年，韩国首尔大学科学家黄禹锡（Woo Suk Hwang）在科学杂志（Science）发文，宣称他们成功得到来源于成体细胞系的人类克隆胚胎，并得到稳定的胚胎干细胞系。这项工作同样也可用“石破天惊”形容词来称颂。黄禹锡也因此获得极大的荣誉，被授予韩国首位“最高科学家”的称号，并给予国家元首级的政治待遇。而随着黄团队的多篇研究论文在世界顶尖杂志连续发表，并通过媒体的广泛宣传，不懂事理的老百姓欣喜若狂，似乎又看到许多绝症能被治愈的希望；而这个领域的其他研究者则是佩服的五体投地。而韩国更是举国家之力资助黄的研究，并称他为韩国的国家英雄。但随着有良知的内部研究人员的不断举报、媒体的步步追查深入及司法的介入，最后迫使黄俞锡自己坦白承认——他的研究一切都是假的，宣称建立的胚胎干细胞系并不是源自成体细胞，而是直接用胚胎干细胞建系，所以完全是一个可笑的骗局，象愚人节的娱乐节目。
黄俞锡也因此身败名裂，被开除大学教授公职，并被追究司法责任。这个事件成为2007年度科学界最大的一个科学丑闻。其实，同威尔穆特一样，黄俞锡做梦都想证明成体细胞可以被重编程回到干细胞状态这样一个科学梦想，即所谓的“返老回童”。但他做不到，但为了名和利，而选择了铤而走险。威尔穆特宣布无奈退出这个研究领域的行动让人尊敬，是一个真正的科学工作者，而黄俞锡的行为则丧失一个科学家的诚信道德，他的下场完全是咎由自取。因此黄俞锡可算是在重编程领域落败的第二人。
第三个在重编程领域倒下的很可能是日本现在的国家英雄——山中伸弥（Shinya Yamanaka），日本京都大学教授。目前是干细胞研究圣地UCSF（加州大学旧金山分校）的干细胞研究核心领军人物。2006年，山中伸弥同样在世界顶尖杂志《细胞》上发文，宣称利用四个基因(Oct4, Sox2, Klf4和c-Myc)转染小鼠皮肤细胞，成功诱导得到多潜能干细胞，并命名为iPS细胞（诱导多潜能干细胞），目前这个称谓生物医学领域热的发烫。依靠这篇文章，山中伸弥由一个小人物一跃成为干细胞研究领域的领军人物。随后，他继续发力，在短暂的不到两年时间里，完成了iPS细胞在小鼠和人，以及在皮肤、肝和胃等不同物种及不同组织中的重复论证。相关的文章都是以最快的速度和途径发表在自然、科学等顶尖杂志上。另外山中伸弥的工作也得到干细胞研究领域最权威科学大腕的认可和首肯。并一致认为他的此项研究突破具有里程碑式的科学意义，与莱特兄弟第一架飞机上天一样可给人类带来相似的贡献，因此给予生物学第一架飞机的荣誉，并预测可能很快获得诺贝尔生理和医学奖，
山中伸弥目前是生命科学和医学界最灸手可热的科学家，那么他的研究真正做到了可使成体细胞被重编程这样一个事实吗？依据他的诱导方法，能真正使分化了的细胞“返老回童”吗？依照他提出的技术方法，细胞能真正的不死吗？我看未必，答案是否定的。与威尔穆特的工作一样，山中伸弥犯了同样的错误。他的研究方法是对的，得到的结果也是对的，但他对结果的解释却是错的，对iPS细胞的来源的判断也是错的。我的解释是：被诱导出来的iPS细胞并不来源于已有所分化的成体细胞，而恰恰又是隐含在成体组织内本身存在的干细胞，所以真正的事实是：依据山中伸弥的研究操作程序，是成体组织内已有的干细胞被选择出来（包括扩增，干细胞增殖），而不是诱导出新的多潜能干细胞，所以山中伸弥如有自知自明，应抛弃iPS细胞这样一个称呼，以免误导事实的本意。
虽然目前山中伸弥并没有公开举手投降、虽然还有干细胞领域的大碗继续顶力支持，但从他近来一系列的言行举止来看，他所倡导的；理论的倒下是迟早的事（我说的是他的理论，而并没有否定他的技术方法）。面对华人打假科学家刘实的公开指责，山中伸弥已开始公开道歉并承认：“we have never claimed that we generated iPS cells from terminally differentiated cells, we agree that the origin of iPS cells may be tissue stem or progenitor cells co-existing in fibroblast cultures.” 并代表他的研究团队出来承诺说：We do not claim that we generate iPS cells from terminally differentiated cells. 而曾积极发表他文章的顶尖杂志《自然》发表社论批评iPS盲动和刊登新闻特写告戒上iPS大棚车应知5件事；《科学》杂志也将要山中伸弥改错并让其对在科学杂志上发表的文章进行错误更正的同时对刘实进行有名有姓的致谢。因此有理由认为，山中伸弥将是在重编程领域落败的又一个国家级科学英雄。
其实，自古以来，“长生不老”、“返老回童”一直是人类孜孜不倦最求的终极目标。尤其是历朝历代的君臣帝王，曾实施的方法千变万化，主要有研究层次复杂的炼丹术、及较原始的深山老林寻挖仙草法，以求获得长寿不老金丹或返老回童仙草。但残酷事实一次次证明，所有付出的努力都以失败告终。即使当前，虽然物理、化学等自然学科取得长足进步，生物学界基因、蛋白分子的作用机制也步步阐明，但从威尔穆特、黄俞锡、山中伸弥这三个干细胞研究精英的落败事迹来看，到目前为止，人类即使在细胞水平还不能完成这个“返老回童”的科学梦想，要真正做到分化细胞被重编程，回到干细胞状态可能还是一个不可能完成的任务。虽然人类在方法学上的种种尝试值得肯定，但随着时间的分分秒秒过程，每个生命个体都会衰老，而作为组成个体的基本单位的细胞也一样，世上没有不死的细胞。干细胞同样也会衰老，最终丧失完成最后一次不对称分裂的力量。所以每当听到有人宣称通过某种神奇方法能打破这个自然法则，能人为使细胞“返老回童”这个结果时，我们应首先保持一定的怀疑，就象听到有人宣称找到了办法能治愈最晚期的恶性肿瘤一样，对事实的真与否进行批判。对任何科学上的成就、进展和突破进行批判的接受我想才是积极的科学态度，有利于科学真理的提出和证实。最后祝愿干细胞在二十一世纪能为人类作出最伟大的贡献，我相信干细胞有资格作为候选者之一。

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2008-06-28 21:38 浏览 : 7113 回复 : 56

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yangjinnn

内分泌科

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2楼

不知此文的作者是谁？

2008-06-29 01:03

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yangjinnn

内分泌科

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3楼

2008年4月，Whitehead研究所Jaenisch等又报道了利用相同技术将Oct4, Sox2, Klf4和c-Myc4个转录因子导入完全分化的小鼠B淋巴细胞和未完全分化的小鼠祖B细胞和前B细胞(pro and pre B cells)，成功地将它们重组为iPS细胞，并形成畸胎瘤、嵌合体小鼠等。只是对于成熟B细胞的诱导结合使用了CCATT/增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer-binding-protein-α，C/EBPα)的过表达或使转录因子Pax5的表达下调。与皮肤成纤维细胞不同，B淋巴细胞是一个发育过程中编码重链和轻链的相关基因序列不断发生变换和重排的细胞谱系，因此选择不同发育阶段的B细胞进行诱导，对所获得的iPS细胞进行基因组DNA分析可以证实其确切来源。成熟B细胞来源的iPS细胞形成的嵌合体小鼠基因型与成熟B细胞相匹配的结果有力证实了完全分化的成熟细胞可以被诱导为多潜能干细胞，这也是该研究的重要意义所在。
Hanna J, Markoulaki S, Schorderet P, et al. Direct Reprogramming of Terminally Differentiated Mature B Lymphocytes to Pluripotency. Cell, 2008, 133:250-264.
我个人认为这篇文章可以回答关于iPS就是成体干细胞的疑问。

2008-06-29 01:08

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楼主

wangchongrong

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4楼

Jaenisch是iPS理论最大的推崇者之一,正如Yamanaka在cell,nature及science等顶尖杂志发文过程一样,我目前对此持批判态度.另外有点可笑的一点是,Jaenisch在这篇发表在cell的paper中,否定Yamanaka的一个非常重要的iPS细胞来源的理论依据,至于是什么,请大家去原文中寻找和思考.

2008-06-29 12:45

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