溶血磷脂酸及其受体与抗肿瘤的生长和转移
发布于 2004-06-16 · 浏览 5698 · IP 广东广东
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溶血磷脂酸及其受体与抗肿瘤的生长和转移
（广东医学院生化研究所）
摘要：溶血磷脂酸是脂质代谢的重要中间产物，通过多种信号传导途径引起广泛的生物学效应，被称为细胞间的“多功能磷酸信使”。最近研究发现，溶血磷脂酸在肿瘤发生发展和转移过程中起重要作用，因此通过拮抗溶血磷脂酸的合成、阻断溶血磷脂酸的代谢途径和抑制溶血磷脂酸受体的活性及其信号传导，可望成为抗肿瘤生长和转移的新方向。
关键词：溶血磷脂酸；信号传导；肿瘤
0．引言
溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）是具有多种生物活性的磷脂介质,不但是磷脂合成的前体，也能通过各种信号传导途径引起广泛的生物学效应，被称为细胞间的“多功能磷酸信使”。LPA及其受体在肿瘤生成和转移中的作用已得到证实，因此封闭LPA功能和以LPA受体为靶点的抗肿瘤新策略为临床治疗肿瘤提供了一条新途径。本文就LPA及其受体在肿瘤生长和 转移中的作用，以及通过拮抗LPA的合成、阻断LPA的代谢途径和抑制LPA受体的活性及其信号传导而抗肿瘤生长和转移作一综述。
1．溶血磷脂酸与溶血磷脂酸受体
1.1溶血磷脂酸的结构
溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）又称1-脂酰-甘油3－磷酸酯（1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate），为结构最简单的甘油磷脂，基本结构含磷酸基团、甘油骨架及长链脂肪酸。甘油骨架是最基本的结构，1位碳原子上连接脂肪酸链,脂肪酸链越长，其生物活性愈大；2位碳原子上结合羟基，使其具有亲水性，在胞内合成后可迅速释放到胞外，充当信号分子；3位碳原子上含有磷酸基。
1.2溶血磷脂酸的合成
LPA为类生长因子的脂类信号分子，血小板、某些炎症细胞、神经细胞、受伤细胞和内皮细受各种刺激后均可生成，通过内分泌和旁/自分泌的方式释放【1】。LPA主要通过两条途径合成：（1）溶血磷脂酶D（PLD）催化溶血磷脂酰胆碱水解而生成；（2）血小板中磷脂酶A2（PLA2）激活后催化磷脂酸（PA）水解生成；另3-磷酸甘油酰基辅酶A进行酰基化过程中和新产生的PA经脱酰基作用也可生成少量的LPA。新形成的LPA释放进血液，是血清的正常组分【2】。
1.3溶血磷脂酸的受体
LPA通过细胞表面特异的受体蛋白发挥作用，称G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPCR）, LPA受体与三种不同的G蛋白偶联调节细胞效应，分别是Gq蛋白、Gi蛋白和G12/13蛋白。1992年Bend等采用荧光记叠氮LPA的方法证实GPCR的存在，Hecht于1996年用差异杂交的方法从小鼠大脑皮层细胞中克隆出LPA受体,分子量约38～40Ku。LPA至少有三种特异性受体，命名为内皮分化基因（endothelial differentiation gene，Edg）受体，包括Edg-2/LPA(1)、Edg-4/LPA(2)和Edg-7/LPA(3)【3】。Edg-2/LPA(1)广泛分布与脑、心、肾、脾等多种脏器；Edg-4/LPA(2)在睾丸、胰腺、前列腺、脾脏、胸腺表达；Edg-7/LPA(3)分布在睾丸、前列腺、心脏、肺、胰腺等。
2．溶血磷脂酸生物活性及其介导的信号通路
2．1溶血磷脂酸的生物活性
由于LPA仅有一个脂肪酰基，因此它的极性比其它脂类要强，水溶性也较强，属两亲性物质，既亲水又亲脂。血清中LPA的浓度大约2～20µmol/L，在血浆中含量极少，细胞外主要以血清白蛋白结合形式存在，1mol血清白蛋白可与3molLPA结合，在细胞内与脂肪酸结合蛋白结合【4】。LPA通过G蛋白受体介导的多种信号传导通路发挥其多样的生物效应【5】：(1)对血小板活化作用起正反馈作用，促血小板聚集和血栓形成；（2）促平滑肌收缩；（3）促细胞增殖和分化，对成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞及早期胚胎均起作用；（4）趋化作用，增强肿瘤细胞的运动，促进肿瘤细胞侵袭和转移；（5）抗细胞凋亡；（6）影响神经细胞形成；（7）改变胶质细胞的形态等；随着现代分子生物学技术的发展，新功能还在不断地被发现。
2．2溶血磷脂酸介导的信号通路
目前发现LPA的作用中至少有四条G蛋白介导的信号通路：（1）通过Gq蛋白激活磷酸肌醇（PI3K）信号途径；（2）通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶（cAMP）信号通路；(3) 通过Gi蛋白激活Ras-MAPK信号通路；（4）通过G12/13蛋白激活Rho信号通路；也有通过非蛋白介导的信号传导过程。在各种信号转导途径的基础，LPA起着调控细胞各项生理和病理活动的作用。
3．溶血磷脂酸与肿瘤生成和转移
3．1溶血磷脂酸在肿瘤生成中的表达
肿瘤生成是一多因素多步骤的复杂过程，LPA促肿瘤生长和转移的作用已基本得到证实。Hu等【6】发现LPA 能升高具有促细胞增殖功能的细胞周期蛋白D1水平，直接促进肿瘤生长和转移；也可通过上调组织促血管生成因子，主要是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的表达，后者是肿瘤血管生成中关键的调控因子，通过促进肿瘤血管生成间接刺激肿瘤生长和转移。Shida等【7】的研究，LPA与不同的受体结合发生的反应虽有所不同，但都能刺激癌细胞的迁移、分裂、增殖、粘连和分泌血管生成素，而且存在时间和剂量关系，促进肿瘤生长，提高肿瘤转移率。Moolenaar【2】发现纳摩尔浓度的LPA能释放细胞内的Ca2+,而微摩尔浓度能刺激癌细胞的DNA合成和细胞分裂。LPA可抑制细胞内的促凋亡蛋白Bax蛋白的水平，有抗淋巴细胞瘤T细胞凋亡的作用。
3．2溶血磷脂酸促肿瘤生长机制
多年来的研究表明，LPA促肿瘤生长的机制可能是【6，8，9】：（1）LPA可直接刺激肿瘤生长和转移;(2)增强细胞粘附和分裂，加强细胞运动，诱导癌细胞侵入单层间皮细胞;（3）调节组织血管生成因子的表达，促肿瘤血管形成，加速肿瘤生长和转移；（4）促进巨噬细胞游走抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor ,MIF）mRNA的表达（作用呈剂量-效应关系）， MIF有促进肿瘤形成的功能。（5）介导Glycodelin的基因表达，Glycodelin是一种促血管生成糖蛋白，为恶性肿瘤生长中关键因子之一；（6）抗肿瘤细胞凋亡，延长肿瘤细胞的半衰期。
4．溶血磷脂酸与抗肿瘤新策略
由于LPA在肿瘤生成中具有多重功能，在肿瘤生长和转移中起重要作用，因此以LPA及其受体为靶点的抗肿瘤策略成为近几年研究的热点,方法主要集中在拮抗LPA的合成、阻断LPA的代谢途径和抑制LPA受体的活性及其信号传导通路。
4.1拮抗LPA的合成
Shen等【10】的研究，磷脂酶A2(LPA2)和溶血磷脂酶D (LPD)在LPA生成中起关键作用，通过抑制PLA2和PLD的活性可阻断卵巢癌细胞的自分泌环，抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，从而促进肿瘤细胞凋亡，明显地阻止肿瘤生长和转移。脂调素（lipocortins，LC）及其相关蛋白，如caleletin、endonexin和calpactin等都是Ca2＋结合蛋白，均可抑制PLA2生物活性，抑制作用有浓度依赖性；作用机理称“底物减少学说”，即在Ca2＋存在下脂调素可逆地结合了 PLA2的作用底物膜磷脂，阻止 PLA2对底物的酶解作用。PLD抑制剂文献报道较少，从真菌提取分离得到三种结构相似的化合物称为Sch49210（27）、Sch53514（28）和Sch53516，他们对PLD有较强的抑制作用，对不同肿瘤具有抗浸润作用。
4.2阻断LPA的代谢途径
LPA的代谢产物磷脂酸(phosphatidic acid,PA)是肿瘤细胞信号转导过程中的关键因素之一【11】。溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂（lysophosphatidic acid acyltransferase ，LPAAT）,包括CT-32176, CT-32458和CT-32615，通过抑制LPAAT的生物活性而抗LPA酰基化， 磷脂酸生成减少，阻断细胞部分信号转导途径，肿瘤生长和转移受到抑制【12】。最近研究发现PA受 CT-2584抑制，且CT-2584可选择地杀死肿瘤细胞，并且有抗血管、抗黏附和抗浸润的作用，在治疗肿瘤方面具有良好的前景。
4.3抑制LPA受体的活性
LPA受体具有特异性，属细胞间的受体，能与LPA紧密结合，使得针对LPA受体的治疗具有良好的前景。Hama等【13】实验证明，Ki16425是一种Edg-2/LPA(1)竞争性抑制剂，与LPA受体结合后特异地封闭了LPA对肿瘤细胞增殖和趋化作用，起到抑制肿瘤生长和转移的作用。
4.4抑制LPA受体的信号传导通路
Wang等【14】在治疗肝癌中应用Y-27632，瘤细胞在肝内的增生受到抑制，经研究发现Y-27632为Rho的特异抑制剂，能阻断LPA通过G12/13蛋白激活Rho的信号通路，阻断LPA的信号传导通路而抑制了肝癌的转移。有研究报道【15】，HMG羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA reductase Inhibitors），氟伐他汀（fluvastatin） 和洛伐他丁（lovastatin）能因阻断Rho的法尼基化而降低其活性，可抑制LPA介导的多发性骨髓瘤侵袭作用，呈剂量－效应关系。
4.5RNA干扰法
自1998年Fire提出RNA干扰以来，近几年成为分子生物学研究中最活跃的热点之一。有学者认为，应用RNA干扰技术抑制肿瘤细胞中的LPA及其受体的表达，可达到和好的抗肿瘤生长和转移的目的。Sun等【7】为了阻断LPA功能，首先在小鼠结肠癌动物模型中表达巨噬细胞游走抑制因子（MIF） mRNA ， 从MIF mRNA 中提取出含21碱基的双链DNA（dsRNA），将其注入小鼠背部, dsRNA能同时抑制磷脂酰肌醇激酶(Akt/PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，阻断LPA受体信号传导，拮抗LPA的生物效应而抑制肿瘤血管生成，肿瘤体积明显变小。
5．问题与展望
抗肿瘤问题是临床上面临的最大困难，放疗、化疗虽然起一定的作用，但毒副作用太大。LPA及其受体在肿瘤生成和转移中的重要作用已得到证实，使得通过阻断LPA的代谢途径和调节LPA受体的活性及其信号传导而抗肿瘤生长和转移的前景更加明朗化。但在临床应用中也面临着各种问题，如LPA有多种传导通路，阻止其中一条传导通路能否达到很好的抗肿瘤效果，现在还不能完全证明。但无论如何，目前对LPA的所有研究为肿瘤的临床研究提供了一个新方向。随着分子生物学的飞速发展，特别时在基因水平上的深入研究，将使通过LPA达到抗肿瘤有望实现新的突破。
参考文献
1.Yu HX,Terra CG,Kathryn EM,et al.Lysophosphatidic acid as an autocrine and paracrine mediator 【J】.Biochim Biophys Acta, 2002,1582:270-281
2.Moolenaar HW . Lysophospholipids in the limelight: autotoxin takes center stage【J】. J Cell Biology, 2002,158(2), 197-199
3.Hama K, Bandoh K, Kakehi Y, Aoki J，et al. Lysophosphatidic acid (LPA) receptors are activated differentially by biological fluids: possible role of LPA-binding proteins in activation of LPA receptors【J】. FEBS Lett. 2002,523(1-3): 187-192.
4.Ediger TL,Toews ML.Dual effects of lysophosphatidic acid on human airway smooth muscle cell proliferation and survival 【J】.Biochin Biophys Acta, 2001,1531:59-67
5.Sakamoto S, Yokoyama M, Zhang X, et al. Increased Expression of CYR61, an Extracellular Matrix Signaling Protein, in Human Benign Prostatic Hyperplasia and Its Regulation by Lysophosphatidic Acid. Endocrinology【J】. 2004 Feb 26 [Epub ahead of print]
6.Hu YL, Albanese C, Pestell RG, et al. Dual mechanisms for lysophosphatidic acid stimulation of human ovarian carcinoma cells【J】. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(10): 733-740
7.Shida D, Kitayama J, Yamaguchi H,et al. Lysophosphatidic acid (LPA) enhances the metastatic potential of human colon carcinoma DLD1 cells through LPA1【J】. Cancer Res. 2003, 63(7): 1706-1711
8.Sun B, Nishihira J, Suzuki M,et al. Induction of macrophage migration inhibitory factor by lysophosphatidic acid: relevance to tumor growth and angiogenesis【J】. Int J Mol Med. 2003, 12(4): 633-641
9.Ramachandran S, Ramaswamy S, Cho CH,et al. Lysophosphatidic acid induces glycodelin gene expression in cancer cells. Cancer Letters, 2002,186(2) 157-164
10.Shen Z, Wu M, Elson P,et al. Fatty Acid Composition of Lysophosphatidic Acid and Lysophosphatidylinositol in Plasma from Patients with Ovarian Cancer and Other Gynecological Diseases【J】. Gynecologic Oncology, 2001,83(1) 25-30
11. Hideshima T, Chauhan D, Hayashi T，et al. Antitumor activity of lysophosphatidic acid acyltransferase-beta inhibitors, a novel class of agents, in multiple myeloma【J】. Cancer Res. 2003, 63(23): 8428-8436
12.Coon M,Ball A,Pound J,et al.Inhibition of lysophosphatidic acid acyltransferase beta disrupts proliferative and survival signals in normal cells and induces apoptosis of tumor cells【J】.Mol Cancer Ther, 2003,2(10): 1067-1078
13.Hama K, Aoki J, Fukaya M,et al. Lysophosphatidic acid and autotaxin stimulate cell motility of neoplastic and non-neoplastic cells through LPA1【J】. J Biol Chem. 2004,279(17):17634-17639
14.Wang DS, Dou KF, Li KZ,et al. Enhancement of migration and invasion of hepatoma cells via a Rho GTPase signaling pathway【J】. World J Gastroenterol. 2004,10(2): 299-302
15.Kusama T, Mukai M, Ayaki M, et al. Inhibition of lysophosphatidic acid-induced RhoA activation and tumor cell invasion by 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors【J】. Int J Oncol. 2003, 23(4): 1173-1178
（广东医学院生化研究所）
摘要：溶血磷脂酸是脂质代谢的重要中间产物，通过多种信号传导途径引起广泛的生物学效应，被称为细胞间的“多功能磷酸信使”。最近研究发现，溶血磷脂酸在肿瘤发生发展和转移过程中起重要作用，因此通过拮抗溶血磷脂酸的合成、阻断溶血磷脂酸的代谢途径和抑制溶血磷脂酸受体的活性及其信号传导，可望成为抗肿瘤生长和转移的新方向。
关键词：溶血磷脂酸；信号传导；肿瘤
0．引言
溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）是具有多种生物活性的磷脂介质,不但是磷脂合成的前体，也能通过各种信号传导途径引起广泛的生物学效应，被称为细胞间的“多功能磷酸信使”。LPA及其受体在肿瘤生成和转移中的作用已得到证实，因此封闭LPA功能和以LPA受体为靶点的抗肿瘤新策略为临床治疗肿瘤提供了一条新途径。本文就LPA及其受体在肿瘤生长和 转移中的作用，以及通过拮抗LPA的合成、阻断LPA的代谢途径和抑制LPA受体的活性及其信号传导而抗肿瘤生长和转移作一综述。
1．溶血磷脂酸与溶血磷脂酸受体
1.1溶血磷脂酸的结构
溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）又称1-脂酰-甘油3－磷酸酯（1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate），为结构最简单的甘油磷脂，基本结构含磷酸基团、甘油骨架及长链脂肪酸。甘油骨架是最基本的结构，1位碳原子上连接脂肪酸链,脂肪酸链越长，其生物活性愈大；2位碳原子上结合羟基，使其具有亲水性，在胞内合成后可迅速释放到胞外，充当信号分子；3位碳原子上含有磷酸基。
1.2溶血磷脂酸的合成
LPA为类生长因子的脂类信号分子，血小板、某些炎症细胞、神经细胞、受伤细胞和内皮细受各种刺激后均可生成，通过内分泌和旁/自分泌的方式释放【1】。LPA主要通过两条途径合成：（1）溶血磷脂酶D（PLD）催化溶血磷脂酰胆碱水解而生成；（2）血小板中磷脂酶A2（PLA2）激活后催化磷脂酸（PA）水解生成；另3-磷酸甘油酰基辅酶A进行酰基化过程中和新产生的PA经脱酰基作用也可生成少量的LPA。新形成的LPA释放进血液，是血清的正常组分【2】。
1.3溶血磷脂酸的受体
LPA通过细胞表面特异的受体蛋白发挥作用，称G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPCR）, LPA受体与三种不同的G蛋白偶联调节细胞效应，分别是Gq蛋白、Gi蛋白和G12/13蛋白。1992年Bend等采用荧光记叠氮LPA的方法证实GPCR的存在，Hecht于1996年用差异杂交的方法从小鼠大脑皮层细胞中克隆出LPA受体,分子量约38～40Ku。LPA至少有三种特异性受体，命名为内皮分化基因（endothelial differentiation gene，Edg）受体，包括Edg-2/LPA(1)、Edg-4/LPA(2)和Edg-7/LPA(3)【3】。Edg-2/LPA(1)广泛分布与脑、心、肾、脾等多种脏器；Edg-4/LPA(2)在睾丸、胰腺、前列腺、脾脏、胸腺表达；Edg-7/LPA(3)分布在睾丸、前列腺、心脏、肺、胰腺等。
2．溶血磷脂酸生物活性及其介导的信号通路
2．1溶血磷脂酸的生物活性
由于LPA仅有一个脂肪酰基，因此它的极性比其它脂类要强，水溶性也较强，属两亲性物质，既亲水又亲脂。血清中LPA的浓度大约2～20µmol/L，在血浆中含量极少，细胞外主要以血清白蛋白结合形式存在，1mol血清白蛋白可与3molLPA结合，在细胞内与脂肪酸结合蛋白结合【4】。LPA通过G蛋白受体介导的多种信号传导通路发挥其多样的生物效应【5】：(1)对血小板活化作用起正反馈作用，促血小板聚集和血栓形成；（2）促平滑肌收缩；（3）促细胞增殖和分化，对成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞及早期胚胎均起作用；（4）趋化作用，增强肿瘤细胞的运动，促进肿瘤细胞侵袭和转移；（5）抗细胞凋亡；（6）影响神经细胞形成；（7）改变胶质细胞的形态等；随着现代分子生物学技术的发展，新功能还在不断地被发现。
2．2溶血磷脂酸介导的信号通路
目前发现LPA的作用中至少有四条G蛋白介导的信号通路：（1）通过Gq蛋白激活磷酸肌醇（PI3K）信号途径；（2）通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶（cAMP）信号通路；(3) 通过Gi蛋白激活Ras-MAPK信号通路；（4）通过G12/13蛋白激活Rho信号通路；也有通过非蛋白介导的信号传导过程。在各种信号转导途径的基础，LPA起着调控细胞各项生理和病理活动的作用。
3．溶血磷脂酸与肿瘤生成和转移
3．1溶血磷脂酸在肿瘤生成中的表达
肿瘤生成是一多因素多步骤的复杂过程，LPA促肿瘤生长和转移的作用已基本得到证实。Hu等【6】发现LPA 能升高具有促细胞增殖功能的细胞周期蛋白D1水平，直接促进肿瘤生长和转移；也可通过上调组织促血管生成因子，主要是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的表达，后者是肿瘤血管生成中关键的调控因子，通过促进肿瘤血管生成间接刺激肿瘤生长和转移。Shida等【7】的研究，LPA与不同的受体结合发生的反应虽有所不同，但都能刺激癌细胞的迁移、分裂、增殖、粘连和分泌血管生成素，而且存在时间和剂量关系，促进肿瘤生长，提高肿瘤转移率。Moolenaar【2】发现纳摩尔浓度的LPA能释放细胞内的Ca2+,而微摩尔浓度能刺激癌细胞的DNA合成和细胞分裂。LPA可抑制细胞内的促凋亡蛋白Bax蛋白的水平，有抗淋巴细胞瘤T细胞凋亡的作用。
3．2溶血磷脂酸促肿瘤生长机制
多年来的研究表明，LPA促肿瘤生长的机制可能是【6，8，9】：（1）LPA可直接刺激肿瘤生长和转移;(2)增强细胞粘附和分裂，加强细胞运动，诱导癌细胞侵入单层间皮细胞;（3）调节组织血管生成因子的表达，促肿瘤血管形成，加速肿瘤生长和转移；（4）促进巨噬细胞游走抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor ,MIF）mRNA的表达（作用呈剂量-效应关系）， MIF有促进肿瘤形成的功能。（5）介导Glycodelin的基因表达，Glycodelin是一种促血管生成糖蛋白，为恶性肿瘤生长中关键因子之一；（6）抗肿瘤细胞凋亡，延长肿瘤细胞的半衰期。
4．溶血磷脂酸与抗肿瘤新策略
由于LPA在肿瘤生成中具有多重功能，在肿瘤生长和转移中起重要作用，因此以LPA及其受体为靶点的抗肿瘤策略成为近几年研究的热点,方法主要集中在拮抗LPA的合成、阻断LPA的代谢途径和抑制LPA受体的活性及其信号传导通路。
4.1拮抗LPA的合成
Shen等【10】的研究，磷脂酶A2(LPA2)和溶血磷脂酶D (LPD)在LPA生成中起关键作用，通过抑制PLA2和PLD的活性可阻断卵巢癌细胞的自分泌环，抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，从而促进肿瘤细胞凋亡，明显地阻止肿瘤生长和转移。脂调素（lipocortins，LC）及其相关蛋白，如caleletin、endonexin和calpactin等都是Ca2＋结合蛋白，均可抑制PLA2生物活性，抑制作用有浓度依赖性；作用机理称“底物减少学说”，即在Ca2＋存在下脂调素可逆地结合了 PLA2的作用底物膜磷脂，阻止 PLA2对底物的酶解作用。PLD抑制剂文献报道较少，从真菌提取分离得到三种结构相似的化合物称为Sch49210（27）、Sch53514（28）和Sch53516，他们对PLD有较强的抑制作用，对不同肿瘤具有抗浸润作用。
4.2阻断LPA的代谢途径
LPA的代谢产物磷脂酸(phosphatidic acid,PA)是肿瘤细胞信号转导过程中的关键因素之一【11】。溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂（lysophosphatidic acid acyltransferase ，LPAAT）,包括CT-32176, CT-32458和CT-32615，通过抑制LPAAT的生物活性而抗LPA酰基化， 磷脂酸生成减少，阻断细胞部分信号转导途径，肿瘤生长和转移受到抑制【12】。最近研究发现PA受 CT-2584抑制，且CT-2584可选择地杀死肿瘤细胞，并且有抗血管、抗黏附和抗浸润的作用，在治疗肿瘤方面具有良好的前景。
4.3抑制LPA受体的活性
LPA受体具有特异性，属细胞间的受体，能与LPA紧密结合，使得针对LPA受体的治疗具有良好的前景。Hama等【13】实验证明，Ki16425是一种Edg-2/LPA(1)竞争性抑制剂，与LPA受体结合后特异地封闭了LPA对肿瘤细胞增殖和趋化作用，起到抑制肿瘤生长和转移的作用。
4.4抑制LPA受体的信号传导通路
Wang等【14】在治疗肝癌中应用Y-27632，瘤细胞在肝内的增生受到抑制，经研究发现Y-27632为Rho的特异抑制剂，能阻断LPA通过G12/13蛋白激活Rho的信号通路，阻断LPA的信号传导通路而抑制了肝癌的转移。有研究报道【15】，HMG羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA reductase Inhibitors），氟伐他汀（fluvastatin） 和洛伐他丁（lovastatin）能因阻断Rho的法尼基化而降低其活性，可抑制LPA介导的多发性骨髓瘤侵袭作用，呈剂量－效应关系。
4.5RNA干扰法
自1998年Fire提出RNA干扰以来，近几年成为分子生物学研究中最活跃的热点之一。有学者认为，应用RNA干扰技术抑制肿瘤细胞中的LPA及其受体的表达，可达到和好的抗肿瘤生长和转移的目的。Sun等【7】为了阻断LPA功能，首先在小鼠结肠癌动物模型中表达巨噬细胞游走抑制因子（MIF） mRNA ， 从MIF mRNA 中提取出含21碱基的双链DNA（dsRNA），将其注入小鼠背部, dsRNA能同时抑制磷脂酰肌醇激酶(Akt/PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，阻断LPA受体信号传导，拮抗LPA的生物效应而抑制肿瘤血管生成，肿瘤体积明显变小。
5．问题与展望
抗肿瘤问题是临床上面临的最大困难，放疗、化疗虽然起一定的作用，但毒副作用太大。LPA及其受体在肿瘤生成和转移中的重要作用已得到证实，使得通过阻断LPA的代谢途径和调节LPA受体的活性及其信号传导而抗肿瘤生长和转移的前景更加明朗化。但在临床应用中也面临着各种问题，如LPA有多种传导通路，阻止其中一条传导通路能否达到很好的抗肿瘤效果，现在还不能完全证明。但无论如何，目前对LPA的所有研究为肿瘤的临床研究提供了一个新方向。随着分子生物学的飞速发展，特别时在基因水平上的深入研究，将使通过LPA达到抗肿瘤有望实现新的突破。
参考文献
1.Yu HX,Terra CG,Kathryn EM,et al.Lysophosphatidic acid as an autocrine and paracrine mediator 【J】.Biochim Biophys Acta, 2002,1582:270-281
2.Moolenaar HW . Lysophospholipids in the limelight: autotoxin takes center stage【J】. J Cell Biology, 2002,158(2), 197-199
3.Hama K, Bandoh K, Kakehi Y, Aoki J，et al. Lysophosphatidic acid (LPA) receptors are activated differentially by biological fluids: possible role of LPA-binding proteins in activation of LPA receptors【J】. FEBS Lett. 2002,523(1-3): 187-192.
4.Ediger TL,Toews ML.Dual effects of lysophosphatidic acid on human airway smooth muscle cell proliferation and survival 【J】.Biochin Biophys Acta, 2001,1531:59-67
5.Sakamoto S, Yokoyama M, Zhang X, et al. Increased Expression of CYR61, an Extracellular Matrix Signaling Protein, in Human Benign Prostatic Hyperplasia and Its Regulation by Lysophosphatidic Acid. Endocrinology【J】. 2004 Feb 26 [Epub ahead of print]
6.Hu YL, Albanese C, Pestell RG, et al. Dual mechanisms for lysophosphatidic acid stimulation of human ovarian carcinoma cells【J】. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(10): 733-740
7.Shida D, Kitayama J, Yamaguchi H,et al. Lysophosphatidic acid (LPA) enhances the metastatic potential of human colon carcinoma DLD1 cells through LPA1【J】. Cancer Res. 2003, 63(7): 1706-1711
8.Sun B, Nishihira J, Suzuki M,et al. Induction of macrophage migration inhibitory factor by lysophosphatidic acid: relevance to tumor growth and angiogenesis【J】. Int J Mol Med. 2003, 12(4): 633-641
9.Ramachandran S, Ramaswamy S, Cho CH,et al. Lysophosphatidic acid induces glycodelin gene expression in cancer cells. Cancer Letters, 2002,186(2) 157-164
10.Shen Z, Wu M, Elson P,et al. Fatty Acid Composition of Lysophosphatidic Acid and Lysophosphatidylinositol in Plasma from Patients with Ovarian Cancer and Other Gynecological Diseases【J】. Gynecologic Oncology, 2001,83(1) 25-30
11. Hideshima T, Chauhan D, Hayashi T，et al. Antitumor activity of lysophosphatidic acid acyltransferase-beta inhibitors, a novel class of agents, in multiple myeloma【J】. Cancer Res. 2003, 63(23): 8428-8436
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最后编辑于 2004-06-16 · 浏览 5698
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