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141楼

（一）立项依据与研究内容
1．项目的立项依据
20世纪80 年代早期,选择性剪接现象在免疫球蛋白基因和降钙素基因中被发现。之后的几年,科学家们就估计在真核生物中大约有5%的基因是选择性剪接基因 , mRNA前体的选择性剪接是真核生物的一种基本而又重要的调控机制,它精细协调基因的功能,高效调节基因的定量表达以及蛋白功能的多样化,影响主要发育方向的确定,对细胞的分化、发育、生理功能和病理状态都有重要意义。同时，剪接机制的研究也将有助于揭示某些特殊生理和病理现象的分子基础，促进相应基因的表达调控研究[1]。
fox-1基因首先是秀丽隐杆线虫中发现的，注射或浸泡方式给线虫导入fox-1的dsRNA，结果成功地诱导了RNAi，发现线虫的卵显著减少,说明fox-1基因是秀丽隐杆线虫的性别决定基因。虽秀丽隐杆线虫Xol-1基因存在几个选择性剪接异构体，但只有一个是对于性别决定必须的，推测Fox-1导致了Xol-1基因不产生剪接而抑制Xol-1基因表达，从而控制线虫的X染色体数目，决定其性别分化方向是雄虫还是雌雄同体[2-5]。
Ataxin-2是人脊髓小脑共济失调II型基因的表达产物，其功能尚未明确。有学者发现Ataxin-2可以与一种RNA结合蛋白Ataxin-2结合蛋白1(ataxin-2-binding-protein 1，A2BP1)相互作用。A2BP1与Fox-1氨基酸的同源性可以达到29.8%，功能相类似[3]。
后来学者分别发现fox-1基因也在斑马鱼和小鼠等动物体内表达（分别被称为zfox-1基因和mfox-1基因）。通过免疫荧光定证实，zFox-1 基因主要在肌肉中表达，而mfox-1基因主要在心脏、肌肉和脑组织中表达。研究证实小鼠mfox-1基因与人A2BP1基因产物氨基酸同源性可达到97.6%，而对人、小鼠、果蝇与线虫的FOX-1氨基酸分析表明从线虫182位氨基酸到275位氨基酸高度保守[6-7]，为RRM（RNA结合区域）区。而该蛋白在动物体内的所起作用及机制也逐渐被阐明。
现在，研究证实六核苷酸UGCAUG是一种重要的剪接调控元件，能特异性的与选择性剪接调控因子相结合。在哺乳类动物中，fox-1基因编码几乎相同的RRM。RRM能特异的与六核苷酸UGCAUG结合，从而发挥选择性剪接作用，对相应组织细胞的分化、发育起到重要调节作用[8-12]。
从上述可知，fox-1基因除了在线虫基因组中发现以外，还在多种哺乳类动物基因组中发现，说明其基因序列高度保守，所以推测其他物种也应该有fox-1类似基因表达。日本血吸虫病是威胁我国江湖地带人民健康的严重寄生虫病[13-14]，故我们对日本血吸虫Fox-1作用极其机制非常感兴趣，首先对日本血吸虫Fox-1蛋白定位及与RNA结合位点的研究，为进一步研究Fox-1蛋白的调控机制打下基础。
参考文献
1．Sharp P A. Split genes and RNA splicing. Cell, 1994, 77 (6) :805～15.
2. Hodgkin J, Zellan JD, Albertson DG. Identification of a candidate primary sex determination locus, fox-1, on the X chromosome of Caenorhabditis elegans. Development. 1994,120(12):3681-9.
3．Kiehl TR, Shibata H, Pulst SM.The ortholog of human ataxin-2 is essential for early embryonic patterning in C. elegans. J Mol Neurosci. 2000,15(3):231-41.
4. Nicoll M, Akerib CC, Meyer BJ.X-chromosome-counting mechanisms that determine nematode sex. Nature. 1997,388(6638):200-4.
5. Skipper M., Milne,C.A. and Hodgkin,J. Genetic and molecular analysis of fox-1, a numerator element involved in Caenorhabditis elegans primary sex determination. Genetics,1999, 151(2):617-31.
6. Shibata H., Huynh,D.P. and Pulst,S.M. A novel protein with RNA-binding motifs interacts with ataxin-2. Hum. Mol. Genet, 2000, 9(9):1303-13.
7.Kiehl TR, Shibata H, Vo T, et al.Identification and expression of a mouse ortholog of A2BP1. Mamm Genome. 2001, 2(8):595-601.
8. Underwood JG, Boutz PL, Dougherty JD, Stoilov P, Black DL.Homologues of the Caenorhabditis elegans Fox-1 protein are neuronal splicing regulators in mammals. Mol Cell Biol. 2005, 25(22):10005-16.
9．Nakahata S, Kawamoto S.Tissue-dependent isoforms of mammalian Fox-1 homologs are associated with tissue-specific splicing activities.Nucleic Acids Res. 2005, 33(7):2078-89.
10．Jin Y, Suzuki H, Maegawa S, Endo H, et al. A vertebrate RNA-binding protein Fox-1 regulates tissue-specific splicing via the pentanucleotide GCAUG. EMBO J. 2003,22(4):905-12.31-41.
11. Jin, Y., Suzuki, H., Maegawa, S., Endo, H., et al. A vertebrate RNA-binding protein Fox-1 regulates tissue-specific splicing via the pentanucleotide GCAUG EMBO J, 2003, 22(4):905-12.
12. Auweter SD, Fasan R, Reymond L, et al.Molecular basis of RNA recognition by the human alternative splicing factor Fox-1. EMBO J. 2006, 25(1):163-73.
13．陈名刚. 世界血吸虫病流行情况及防治进展, 中国血吸虫病防治杂志，2002，14(2)：81～83.
14．吴晓华，许静，郑江等，中国血吸虫病传播控制与阻断地区面临的挑战及对策，中国血吸虫病防治杂志，2004, 16(1):1～3.

2008-10-10 22:38

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• 这个病例肾穿病理如何诊断？求指点，谢谢

xianzhong2001

铁杆站友

142楼

lucklulu立论依据提供以下观点：
优点：
1.本研究的意义明确，就是寻找诱导特异性移植耐受的新方法，克服移植排斥反应。
2.作者提出问题的方式和分析问题的能力很值得肯定。作者首先分析了现在抑制免疫缺陷方法上的不足，然后介绍了DcR的作用，并介绍了自己工作中取得的成果和不足，然后指出了本研究要研究的内容，其新意和创新性都很不错。
不足之处：
1.文字太多，介绍得过于详细，完全可以浓缩一半以上的文字；
2.参考文献格式不统一。

2008-10-20 10:46

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• 大梦初醒，自己好像从来都不适合当医生

xianzhong2001

铁杆站友

143楼

liyanwei127立论依据提供以下观点：
1.不知道作者提供的是不是完整的立论依据，给人的第一感觉是自己做什么没有写出来，只有资料的分析。
2.作者对于立论依据的写法有严重不足。作者介绍的国内外研究进展没有围绕自己要解决的科学问题展开。例如写了雄激素合成的调控，也写了胰岛素的信号通路，后面又写了一些中医的观点，但是这些进展对于增强你立论依据的说服力帮助不大，因为你没有紧扣自己的科学问题展开，所以给人的感觉是思路比较混乱，主线不明确。
3.找不到作者要做什么，没提出科学问题。
4.参考文献偏少。

2008-10-20 11:00

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• 香港中文大学博士后岗位 Postdoc positions at CUHK

zhaoyinquan

入门站友

144楼

努力学习中

2008-10-22 13:03

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• 决定四战啦，思考了一天的决定

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