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甲状腺癌的内分泌治疗

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yxchen2001

普外科

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1楼

这个帖子发布于14年零261天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

一篇综述，还请同道斧正。

甲状腺癌的内分泌治疗
甲状腺癌在生物学特性、病理学表现及对治疗的反应等方面与其他器官的恶性肿瘤有一定差异[1,2,3]。大部分甲状腺癌分化程度较好，肿瘤细胞存在促甲状腺激素(TSH)受体，对垂体分泌的TSH有一定依赖性。抑制垂体产生TSH，进而降低血中TSH的浓度，就可能抑制乳头状癌和滤泡状癌的生长[2,3]。髓样癌发生于甲状腺滤泡旁细胞，不具有依赖TSH的生物学特性；但应用三苯氧胺等治疗取得了一定的效果[3,4]。未分化癌分化程度低，对垂体甲状腺轴系统的依赖性差，抑制TSH治疗的效果不明显；但同时应用重组TSH(rhTSH)，可明显增加其对放疗的敏感性[3,5]。因此，内分泌治疗成为甲状腺癌非手术病人和术后辅助治疗的有效治疗手段[6-12]。
1 甲状腺癌内分泌治疗的生物学基础
甲状腺的发育和功能与身体各器官、系统相互影响，并受下丘脑—垂体前叶系统的调节和控制。垂体前叶分泌的TSH能促进甲状腺素合成和加速甲状腺素分泌。当人体甲状腺素的需要量增加或甲状腺素的合成障碍时，可刺激垂体前叶分泌TSH，使甲状腺合成和分泌甲状腺素的速度加快；当血中甲状腺素浓度达到一定程度时，抑制垂体分泌TSH，使甲状腺素合成和分泌的速度减慢。持续给予TSH时，将使甲状腺重量增加。在TSH缺乏时，甲状腺体积缩小[1,3,6]。
TSH分泌有明显的节律性，入睡后2小时开始升高，凌晨2-4时达到高峰。人体每天可产生和降解40-150mg TSH，正常人血TSH的测定值为0.5-4.5mu/L。检测应用甲状腺素病人的晨起血液，TSH维持在较低水平，说明达到抑制TSH分泌的效果[2,3]。
TSH通过与甲状腺组织内的TSH受体结合影响甲状腺的增生和功能。在甲状腺及其肿瘤组织中均可检测出TSH受体，肿瘤分化越好，TSH受体的表达越高。TSH受体表达的高低，也是判断甲状腺癌病人预后的重要指标[3]。
雌激素也可影响甲状腺生长，主要通过促使垂体释放TSH而作用于甲状腺。血雌激素水平升高时，TSH水平也较高。也有研究发现甲状腺癌组织中有雌激素受体的存在[4,7,10,11]。
有研究表明，甲状腺髓样癌含有丰富的生长抑素(SST)受体(SSTR)，应用与SSTR结合的制剂，可能影响甲状腺髓样癌的生长[12]。
2 常用的内分泌治疗
2.1 甲状腺素
2.1.1 适应症
乳头状癌和滤泡状癌分化程度好，肿瘤细胞存在TSH受体，对垂体分泌的TSH有一定依赖性[1,2,3]。应用甲状腺素，抑制垂体产生TSH，进而降低血中TSH的浓度，就可能抑制乳头状癌和滤泡状癌的生长。髓样癌发生于甲状腺滤泡旁细胞，不具有依赖TSH的生物学特性，应用甲状腺素无明显治疗效果。未分化癌来源于甲状腺的滤泡细胞，其分化程度低，对垂体甲状腺轴系统的依赖性差，抑制TSH的治疗效果不明显。
2.1.2 应用时间和常用制剂
甲状腺乳头状癌及滤泡状癌病人应当终身应用甲状腺素[3,6]。适量的甲状腺素的摄入，能够抑制垂体分泌TSH，减少TSH对残余甲状腺癌组织的刺激，抑制肿瘤的生长和复发。另一方面应用甲状腺素可纠正甲状腺次全切除或全切除术后的甲状腺功能低下。在高危甲状腺癌病人，抑制TSH的治疗可使病人的无病生存率明显提高。
常用的甲状腺素有[2,3,6]:(1)甲状腺片，自动物(猪或牛)的新鲜甲状腺提取。将除去结缔组织与脂肪组织的甲状腺在60℃以下干燥、研磨制成。主要成分为甲状腺素。口服吸收快，作用好，但有较明显蓄积作用。甲状腺癌病人常用剂量80-120mg/天。（2）左旋甲状腺素钠，自家畜中提取或人工合成。主要成分为T4左旋体，在周围组织中脱碘形成T3和反T3。部分激素在肝脏中代谢，代谢物由胆汁排泄，常用剂量75- 150ug/天。因不同病人的耐受性不同，每个病人的用量亦不完全相同，治疗初始，以病人能耐受的最大量为宜。可检测血中T3和T4浓度，以指导甲状腺制剂的用量。
2.1.3 应用甲状腺素的副作用
剂量过大时可出现甲亢症状，如心悸、多汗、神经兴奋、性欲增高及失眠等[2,3,6]。严重者可有呕吐、腹泻及发热，甚至发生心绞痛、心力衰竭等。一旦产生，须立即停药至少2周；再从小剂量开始应用。近年研究发现，老年人长期补充外源性甲状腺素可导致骨质疏松症，股骨颈及腰椎骨折发生率增加2-3倍。但甲状腺素本身与骨折的关系不大，可能为TSH水平下降所致。此外，病人长期在亚临床甲亢情况下，对心脏形态及功能亦有影响，并影响生活质量。
2.1.4 治疗期间的检测
TSH检测[2,6]：对应用甲状腺素治疗的甲状腺癌病人，TSH血浓度可维持在0.1-0.5 mu/L。对于大多数能够耐受的病人，TSH维持在0.1mu/L以下，能够达到理想的治疗效果。对于癌肿复发可能性高的病人，TSH浓度可维持在0.01mu/L以下。
甲状腺球蛋白的监测：甲状腺球蛋白是甲状腺癌随访中的重要肿瘤标志物[2,6]。它在甲状腺滤泡内是合成甲状腺素的原料。甲状腺切除及用放射性碘治疗后，甲状腺球蛋白处于甲减范围。高于此水平，说明残留甲状腺组织或癌组织存在。TSH抑制治疗时，如果测出甲状腺球蛋白水平升高，提示甲状腺癌复发。甲状腺素可抑制转移病人的甲状腺球蛋白分泌，所以停用甲状腺素抑制治疗可明显提高甲状腺球蛋白检测的敏感性。由于甲状腺素在体内有蓄积作用，一般须停用2-4周。停药可能增加复发率，对高危病人尤其不利。人工合成的促甲状腺释放激素（rhTSH）具有TSH相当的促甲状腺球蛋白合成的作用，应用rhTSH，不增加复发率，但能增加甲状腺球蛋白检测的敏感性。应用rhTSH，就不必停用TSH抑制治疗[5]。TSH抑制治疗时甲状腺球蛋白＞2ug/L，或去除TSH抑制治疗后甲状腺球蛋白＞5ug/L，应考虑使用rhTSH以确定有无病灶复发及转移。
3 甲状腺癌的其他内分泌治疗
3.1 TSH合并131I治疗甲状腺癌
分化良好的甲状腺癌可在术后1-3个月行131I扫描，以便发现残余和转移病灶，并对其进行治疗[6,8]。但应用TSH抑制治疗后，TSH降低，病灶对碘的摄取率降低，残余和转移病灶的检出率下降。一般情况下，应用131I之前，要停TSH抑制治疗2-4周，使内源性TSH水平达到最高水平，以刺激残留及转移病灶对131I的摄取。但停用TSH抑制治疗可能促使原有病灶复发，特别对有骨、脑转移的病人不利。在不停用TSH抑制治疗的情况下，给予rhTSH[6,9]，可提高肿瘤病灶对131I的摄取率，以达到诊断和治疗目的。
3.2 雌激素用于甲状腺癌的治疗
甲状腺乳头状癌及滤泡状癌组织内有雌激素受体的存在[4,11]。有人观察到三苯氧胺可影响甲状腺髓样癌、乳头状癌及滤泡状癌细胞株移植瘤及体外组织培养细胞的生长，具有抗肿瘤细胞增殖的作用。临床方面，有应用三苯氧胺对进展期髓样癌进行短期治疗的报道，取得了一定疗效[4]。
3.3 奥曲肽及其类似物用于甲状腺癌的治疗
有研究表明，甲状腺髓样癌含有丰富的生长抑素(SST)受体(SSTR) [12]，应用与这些受体具有亲和力的SST的类似物奥曲肤，并用合适的放射性核素加以标记，则可作为诊断和治疗药物。

参考文献
1. Patel KN, Shaha AR. Locally advanced thyroid cancer. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2005;13(2):112-116.
2. Schlumberger M, Berg G, Cohen O, Duntas L, Jamar F, Jarzab B, Limbert E, Lind P, Pacini F, Reiners C, Sanchez Franco F, Toft A, Wiersinga WM. Follow-up of low-risk patients with differentiated thyroid carcinoma: a European perspective. Eur J Endocrinol. 20004;250(2):105-112.
3. Sherman SI. Thyroid carcinoma. Lancet. 2003;361(9356):501-511.
4. Hoelting T, Siperstein AE, Duh QY, et al. Tamoxifen inhibits growth, migration, and invasion of human follicular and papillary thyroid cancer cells in vitro and in vivo. J Clin Endocrinol Metab, 1995,80(1);308-313.
5. Bombardieri E, Seregni E, Villano C, Aliberti G, Mattavelli F. Recombinant human thyrotropin (rhTSH) in the follow-up and treatment of patients with thyroid cancer. Tumori. 2003;89(5):533-536.
6. Shiba E. Diagnosis and treatment of differentiated thyroid carcinoma. Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2005;106(8):459-462.
7. Li S, Beheshti M. The radionuclide molecular imaging and therapy of neuroendocrine tumors. Curr Cancer Drug Targets. 2005;5(2):139-148.
8. Woodrum DT, Gauger PG. Role of 131I in the treatment of well differentiated thyroid cancer. J Surg Oncol. 2005;89(3):114-121.
9. Luster M, Lippi F, Jarzab B, Perros P, Lassmann M, Reiner C, Pacini F. rhTSH-aided radioiodine ablation and treatment of differentiated thyroid carcinoma: a comprehensive review. Endocr Relat Cancer. 2005;12(1):49-64.
10. Schott M, Scherbaum WA. Immunotherapy and gene therapy of thyroid cancer. Minerva Endocrinol. 2004;29(4):175-187.
11. Machens A, Ukkat J, Brauckhoff M, Gimm O, Dralle H. Advances in the management of hereditary medullary thyroid cancer. J Inten Med. 2005;257(1)50-59.
12. Gabriel M, Froehlich F, Decristoforo C, et al. 99mTc-EDDA/HYNIC-TOC and (18)F-FDG in thyroid cancer patients with negative (131)I whole-body scans.
Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31(3):330-41.

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2006-05-04 19:49 浏览 : 432 回复 : 0

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