大突破！科学家新发现一种重量级化合物，“独到之处”克服胰腺癌的免疫治疗困境！Science子刊重磅

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胰腺癌（pancreatic cancer）被认为是最致命的癌症，号称“癌症之王”。胰腺癌最可怕的地方是发现极难，胰腺位置特殊，如果有病变很难被发现，患者往往在出现腹痛或黄疸时才被发现，已是晚期。

▲胰腺是位于腹部深处的椭圆形器官，一个狭长的腺体，是消化系统和内分泌系统的组成部分。胰腺分为外分泌腺和内分泌腺两部分。外分泌腺分泌胰液，消化食物；内分泌腺由胰岛细胞团组成，主要分泌胰高血糖素和胰岛素等调节血糖。

通常只能通过手术切除才能控制，但胰腺周围有很多血管、神经，还有很重要的器官如肝肾等，手术治疗很难。胰腺癌很容易扩散并且扩散速度很快，因此死亡率极高。常规的治疗方法有化学疗法和放射疗法，但效果有限。很多研究报道免疫疗法（激活身体的免疫系统来攻击癌细胞）在治疗其他癌症方面取得了革命性的成效。然而，用在胰腺癌上似乎没有效果，因为胰腺癌有办法抑制免疫攻击。来自美国华盛顿大学和拉什大学医学中心的研究团队新发现一种化合物——“ADH-503”，成功对胰腺肿瘤内的免疫制剂性骨髓细胞进行重编程并改变了其表型（抑制免疫反应转向促进免疫反应）。ADH-503抑制小鼠体内肿瘤生长，可增加肿瘤对化疗或放射的反应。重要的是，ADH-503可以促进免疫治疗药物对胰腺肿瘤的强烈免疫攻击，使免疫检查点抑制剂在以前无反应的胰腺导管腺癌（PDAC）模型中有效。该化合物的发现，极大地克服了临床治疗胰腺癌的局限性，对于革新胰腺癌的免疫疗法具有重要意义。研究发表于国际著名期刊《Science Translational Medicine》，题目为“Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunotherapies”。

▲Science Translational Medicine. 03 Jul 2019.

▲拉什大学医学中心的Vineet Gupta博士，该团队的负责人之一。 

胰腺癌如此致命，科学家们一直在寻找新的治疗方法。当下盛行的免疫疗法似乎很有希望。即希望激活机体的免疫系统大军如T细胞来追捕和杀灭肿瘤细胞。虽然检查点免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方法，但并非对所有肿瘤类型都有显著的益处，胰腺癌就是个特例。当医生尝试用免疫疗法刺激T细胞治疗胰腺癌患者时，只有不到5％的患者有反应。免疫治疗的失败让科学家感到困惑。 

T细胞不是攻击肿瘤的唯一免疫细胞，骨髓细胞（Myeloid cells）也是免疫细胞，通常它们通过释放免疫分子控制T细胞去追捕肿瘤细胞，并激活到达肿瘤的T细胞，T细胞被激活后可以杀灭肿瘤细胞。然而肿瘤内的骨髓细胞似乎变了，骨髓细胞很容易被肿瘤细胞“欺骗”，反而抑制T细胞的追捕和激活，进而抑制免疫反应。 

在胰腺肿瘤中，帮助肿瘤生长的骨髓细胞数量远远超过抑制肿瘤的骨髓细胞数量。可以说胰腺肿瘤里充满了抑制免疫反应的骨髓细胞，这就是为什么免疫疗法被破坏的原因。 

这些浸润到肿瘤的骨髓细胞的表面高度表达CD11b / CD18整合素分子。CD11b / CD18是异源二聚体。

▲在这些CD11b +骨髓细胞亚群中，95％是巨噬细胞、单核细胞、粒细胞或常规树突细胞（cDC）。 

研究人员开发了一种小分子变构激动剂ADH-503，其结合CD11b / CD18实现了部分活性的CD11b构象。

▲ADH503的化学结构/ADH503结合在整合素CD11b / CD18的αA结构域。CD11b（黄色），CD18（绿色和红色），CD11b的αA结构域（蓝色）。 

研究人员发现ADH-503会阻碍骨髓细胞向肿瘤的迁移，即阻止骨髓细胞从循环系统中浸润到胰腺肿瘤内。在体外，ADH-503对PDAC细胞生长没有直接影响。当研究人员将ADH-503给予患有胰腺癌的小鼠时，肿瘤内和肿瘤附近的骨髓细胞数量下降，令人惊奇的是肿瘤内剩余的骨髓细胞的表型发生了改变，变成了促进而不是抑制免疫反应。在小鼠体内，ADH-503延迟了肿瘤进展，导致肿瘤负荷显著减少。

▲ADH-503减少肿瘤内及周围的CD11b +骨髓细胞。

▲▼ADH-503重编程肿瘤内剩余的骨髓细胞并改善其抗原呈递特性。巨噬细胞中主要组织相容性复合物（MHC）I类，MHC-II，CD80和CD86的表达升高；CD11b，CD40和CD206的表达没有变化。免疫抑制基因（IL-6，TGFβ，Arg1和IL-10）的表达降低和T细胞趋化因子CXCL10的表达增加。

尽管ADH-503没有直接靶向T细胞，但研究数据显示ADH-503改善了小鼠体内的T细胞应答，CD8 +细胞毒性T淋巴细胞和CD4 + T效应子数量显著增加。同时，ADH-503使胰腺肿瘤细胞上的PD-L1表达显著增加。 

研究人员用PD-1抑制剂（标准癌症免疫疗法药物）治疗小鼠时，不出所料，没有效果。当将PD-1抑制剂与ADH-503联合治疗时，肿瘤显著缩小，小鼠存活时间明显延长。组合治疗14天，小鼠存活了四个月。相比之下，所有未治疗的小鼠在六周内死亡。

▲ADH-503和PD-1阻断性抗体组合在治疗14天后导致显著的肿瘤消退。即使在停止治疗后，这种短期肿瘤消退导致第21至30天完全肿瘤消退并且存活超过120天。H＆E染色显示恢复正常的胰腺形态，最小的瘢痕组织，并且没有恶性细胞。 

总之，该研究证实可以用一种激活CD11b信号传导的单一药物ADH-503靶向肿瘤内多种免疫抑制性骨髓细胞。ADH-503阻碍骨髓细胞向肿瘤的浸润，同时刺激肿瘤浸润的免疫抑制骨髓细胞获得抗肿瘤特性。这些免疫变化克服了PDAC模型中对检查点免疫疗法的抵抗，对于如何针对骨髓细胞上的整合素进行靶向治疗，如何对胰腺癌进行免疫治疗具有重要的意义。除了胰腺癌，对于其他癌症的治疗可能具有借鉴意义。ADH-503将进行1期单一药物临床试验。 

原始论文：

Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunotherapies.

Science Translational Medicine. 03 Jul 2019:

DOI: 10.1126/scitranslmed.aau9240