肿瘤基因突变负荷(Tumor Mutation Burden)与NGS-based cancer testing

【开篇基础】突变负荷mutation load， 是指正常等位基因（A）突变成有害等位基因（a）形成在选择上不利的纯合体（aa）所引起群体适应度下降的现象。如：人类的一些代谢遗传病，象黑尿症、半乳糖血症等。

Tumor mutation burden (TMB, also known as mutation load) is a measure of the number of somatic protein-coding base substitution and insertion/deletion mutations occurring in a tumor specimen.

肿瘤基因突变负荷 TMB，是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的碱基突变数量，包括替换、插入/缺失等各种形式的突变；

量化的描述TMB，可分为4类：

1) TMB-High=>20mutations/Mb;

2) TMB-Intermediate, 6-19 Muts/Mb;

3) TMB-Low <= 5 Muts/Mb;

4) 但是，也有样本不能用TMB来量化。Tumor  Mutation Burden may be reported as "Unknown" if the sample is not of sufficient quality to confidently determine Tumor Mutation Burden.

肿瘤免疫疗法(cancer immunotherapy)变得越来越热，从最开始发现我们的免疫系统能抑制癌症生长，到后来发现癌细胞中免疫机制的多重作用，再到目前陆续跟进的临床实验，癌症免疫疗法争论不休，同时也成果不断。然而在临床上只有20%的患者会对这些治疗方法产生应答，因此科学家们亟待了解成功应答背后的因素。2016年3月，Science上发表了一篇文章。其中一个因素就是所谓的“neoantigens（新抗原）”，新抗原就是肿瘤中的突变多肽，在正常组织中是不存在的。对应于不同的突变，这些新抗原也会表现出肿瘤内异质性，其中一些属于一级克隆（所有肿瘤细胞中都有），还有一些是亚克隆（只存在于一部分细胞中）。

在这篇文章中，研究人员分析了肺癌和恶性黑色素瘤，发现肿瘤新抗原与患者生存力提高，肿瘤浸润性淋巴细胞（Tumor infiltrating  lymphocytes）增多，以及免疫治疗应答延长有关。这为预测患者对免疫疗法的应答提出了一个潜在的生物标记物(biomarker)，而且区分克隆与亚克隆新抗原也有助于识别哪种新抗原最有效，能靶向不同类型的治疗方法. 参考：Nicholas McGranahan,et al.Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade.Science 03 Mar 2016: pp. DOI: 10.1126/science.aaf1490

【结论】High tumor mutation load/burden correlates with increased neoantigens