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【讨论】新政下的仿制药研发流程,欢迎探讨

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楼主 shanel
shanel

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这个帖子发布于5年零18天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。
开发阶段制剂研究内容分析研究内容时间
处方前研究一、相关文献资料的查阅:
1、相关科学书籍、期刊杂志、论文专著、专利等;
2、原研制剂相关信息如说明书,评审报告等;
3、原料药供应商技术文档(DMF)
4、原研制剂、原辅料采购。
检索原料药及制剂的药典标准、进口注册标准、国家标准等,进行质量标准对比,初步建立质量标准草案;杂质对照品采购。1个月
二、原研制剂处方解析
1、给药途径及吸收方式、外观性状、规格、用法用量、辅料成分、包装贮存条件、药动学信息、处方组成(倒序工程分析)
2、根据解析结果,建立目标产品质量概况,提出仿制品开发目标,建立制剂关键质量属性。
对采购到位的原辅料进行全检,对原研制剂进行处方解析,检测辅料成分在处方中的比例,初步提供一个处方。通过原研制剂0月和加速3个月的检测,初步获得原研制剂的杂质谱。3个月
三、原料理化性质研究
1、化合物结构及命名、立体异构体、手性等;
2、溶解性、解离常数、引湿性、熔点、油水分配系数、旋光度、粒度分布、晶型、BCS分类等
3、原料药稳定性研究:文献信息、强降解试验。
配合制剂对原料理化性质的研究,进行强降解试验,初步获得原料杂质谱。强降解试验包括:1)原料溶液:热、酸碱水解、氧化、光照;2)原料固体:高温、高湿、光照。
四、辅料种类及用量选择
1、参照原研制剂处方信息和国内辅料合法供应情况,初步确定辅料种类并进行原辅料相容性考察,根据考察结果最终确定辅料种类;
2、基于倒序工程分析,初步设计一个预处方,确定辅料常规用量,在处方最终确定后,确定最终处方中的辅料比例,应不大于IIG限度。
分析方法初步建立:含量、有关物质、溶残、异构体定量测定,溶出方法学的含量测定方法初步建立。原辅料相容性试验结果分析
处方工艺开发一、溶出方法学开发
1、基于原研制剂的药动学信息、考虑原料药的理化性质及稳定性因素,有关文献资料的报道及剂型特点,选择溶出试验条件及装置。建立具有区分力的溶出条件,用于指导处方工艺开发。内容包括:介质体积、转速、表面活性剂的筛选,建立具有区分力的溶出方法。
1、pH-溶解度试验,原料在不同pH溶液中的稳定性研究,滤膜吸附性研究。
2、配合制剂进行溶出曲线考察。
1~2个月
二、处方开发
根据目标产品质量概况,评估处方变量对制剂关键质量属性的影响,对于高风险处方变量进行进一步的研究。可采用DOE设计进行处方开发,以制剂关键质量属性为评价指标,在假定优化工艺前提下,初步确定处方,进行小试影响因素试验考察,依据考察结果,选定包材和贮存条件。
对制剂关键质量属性进行检测,为处方开发每个环节提供参考依据。3~6个月
三、生产工艺开发
对生产工艺进行整体的初始风险评估,分析影响制剂关键质量属性的高风险工艺步骤及工艺参数。对各个工艺步骤进行单独的风险评估,对于高风险的工艺参数进行进一步的研究。初步确定实验室规模的生产工艺。进行连续三批的小试工艺验证。
对制剂关键质量属性进行检测,为生产工艺开发每个环节提供参考依据。
四、中试放大研究
在实验室规模确定的处方工艺基础上进行中试放大研究,注意实验室规模和中试规模设备原理的一致性,以保证线性放大。每个规格至少进行一个批次的工艺参数确认,在工艺参数确认后,进行连续三批的工艺验证。
中控检验,成品全检,工艺验证检验。质量标准的验证工作在此后进行。
稳定性研究每个规格取一批进行影响因素试验考察。
每个规格三批放置加速试验和长期试验稳定性考察
稳定性研究检样,质量标准完善。12个月
BE批生产三批中试样品全检合格后,安排BE批生产,以不低于验证批规模生产一批中试样品进行BE研究。要求有正式的工艺规程,检验标准,批生产记录。中控检验,成品全检,样品留样1个月
BE研究在中试三批及BE批加速和长期试验3个月的稳定性数据出来后,如果加速数据稳定,则根据BE备案相关要求开展BE试验,进行试验总结及申报资料撰写。(临床基地完成该部分资料?)在BE开展期间,稳定性试验应继续进行约6个月
申报资料整理及申报药学研究资料,BE研究资料,BE备案资料,处方工艺变更资料整理后申报省局受理,等待现场核查
动态核查接省局通知后准备进行连续三批动态核查、BE试验核查
报国家局资料申报至国家局等待审批
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2016-01-04 10:18 浏览 : 33175 回复 : 53
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shanel 编辑于 2016-01-05 17:15
  • • 俄患者体内出现 18 种变异新冠病毒?爆炸新闻还是翻译乌龙?
楼主 shanel
shanel

丁香园荣誉版主

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  • 2楼
以上是我根据新政整理的大概的仿制药研发流程(仅包含制剂部分),欢迎广大战友探讨和指正。请对法规和制剂了解比较深入的大牛提出修改意见。
2016-01-04 10:19
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shanel 编辑于 2016-01-04 10:46
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weeker
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其中关键在制剂环节吧?制剂工艺属于一个不可复制的!
2016-01-04 11:09
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  • • 博士第三年,遇到极大的困难,不知道该如何走下去
zhangxiaomo
zhangxiaomo
内分泌科
铁杆站友

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  • 4楼
很简单,参考FDA 推行QbD时,发出的两个Pharmaceutical Development的模板就行了一个是IR制剂一个是MR制剂。那里面的研发思路很全了。
2016-01-04 11:16
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