【分享】严重感染和感染性休克的抗感染治疗新理念

入51， 叙事药学-总49）-辛老师-  管理类—文献--目录（43）（421-430）426

2024-08-05，

按：

邱海波教授是很有临床 经验的抗生素专家。学习临床专家的理念，可以使我们的临床药学观念更善于和临床医生合拍。

辛老师，

(注：近日，多次接受咨询，严重感染抗感染治疗的策略话题，其中有抗生素“冲击疗法”静推和“延时给药”如何联合用药，我的回答，多次建议去搜索学习邱海波为领军的急诊重症病人的抢救用药经验文章。今天看到有点赞我转发的他的文章，特转发大家学习。

（辛老师，2019-12-15，17:00）

从2012SSC严重感染和感染性休克治疗指南看

严重感染和感染性休克的抗感染治疗新理念

来源： 中国医学论坛报 2013-07-25 A10重症与感染专版

黄英姿邱海波

标题-1：《严重感染及感染性休克治疗指南》概况

严重感染和感染性休克及其并发的多器官功能障碍综合征（MODS），是重症医学科（ICU）患者主要的死亡原因，也是当代重症医学面临的主要焦点及难点。感染是指无菌体液或体腔中有致病微生物；全身性感染（sepsis）是感染基础上合并全身性炎症反应综合征（SIRS）；当全身性感染并发一个以上器官功能障碍时，称为严重感染。当严重感染合并循环功能障碍时，称为感染性休克（septic shock)。严重感染病例的患病率、病死率及相关治疗费用也在逐年增加，据估算，全球每年有1800万人发生严重感染，每天大约有1400人死于严重感染。

2002年三个国际组织——欧洲重症医学会（ESICM）、国际全身性感染论坛（ISF）和美国重症医学会（ASCCM）共同倡导启动了拯救全身性感染运动（SSC），旨在通过普及和宣传全身性感染相关知识，提高公众对全身性感染的关注度，以及编写临床处理指南如全身性感染和感染性休克处理指南等活动，力争实现降低严重感染和感染性休克病死率的目标。2004年第一版《严重感染和（或）感染性休克处理指南》颁布，并在2008年进行了修订和更新。基于近年来新出现的临床证据，并通过对前两版指南成功经验的总结，2012 SSC对指南进行了再次更新，提供了严重感染和感染性休克临床处理的最新理念和基本原则，为临床医生提供了重要的参考依据1。

2012 SSC指南更新循证医学证据，采用更严格的GRADE系统进行证据评分和建议分级（图1），证据质量由高到低分为4类，A、B、C和D，建议的力度由强到弱分为强烈建议（1级）和建议（2级），部分建议无法分等级，就注明未分级（UG）。在针对严重感染处理方面的更新部分包括初始复苏、全身性感染的筛查及措施改进、诊断、抗生素治疗、感染源的控制及感染的预防等1。本文节选其中抗感染诊疗的新理念进行介绍如下，以期为临床医生提供重要参考。

图1 2012 SSC指南推荐GRADE系统

标题-2；严重感染的早期筛查和改进措施

2012 SSC指南推荐对重症患者进行严重感染常规筛查，以便早期诊断及早期治疗。指南推荐对有严重感染发生可能的重症患者进行常规筛查，利于早期诊断和早期实施干预治疗（推荐级别 1C），并强烈呼吁以医院为主体进行全身性感染预防和救治改进计划，以期改善严重感染患者预后1。

严重感染的早期筛查十分必要1。指南推荐：①尽量在应用抗生素前进行病原学标本的采集，至少留取2份血培养（包括需氧和厌氧培养瓶），分别来自于经皮穿刺抽取的外周血和血管通路装置的导管血（除非导管留置时间＜48 h），以及其他可疑感染部位的病原学标本（推荐级别 1C）；②若采集病原学标本的时间超过45 min，可考虑先使用抗生素治疗（推荐级别 1C），但仍应积极留取病原学标本；③指南推荐使用1，3β-D-葡聚糖检测（G实验）（推荐级别 2B）、甘露聚糖和甘露聚糖抗体检测（GM实验）（推荐级别2C）进行侵袭性真菌感染的诊断和鉴别诊断；④尽可能及早进行影像学检查以确定感染部位，一旦确认可能的感染部位（UG），应立即留取标本（推荐级别2C），同时应考虑到患者转运及有创操作的风险。

标题-3：尽快明确感染灶、积极引流

抗生素只是严重感染的治疗措施之一，切不可将抗生素治疗作为唯一措施。清除坏死组织、去除感染灶、修复血管对感染控制及抗生素有效发挥作用具有重要意义。对感染部位尚未明确的患者也要尽早对可疑部位分泌物、排泄物及血标本进行细菌培养，争取及早获得可靠的病原学检查证据。

2012 SSC指南建议对于需要紧急控制感染源的特定解剖部位感染，如坏死性软组织感染、腹膜炎、胆管炎、肠梗死，应尽快寻找病因并确定或排除诊断，如果可行，在确诊后12 h内采取干预措施以控制感染源；当确定胰腺周围坏死并可能成为潜在的感染源时，最好延迟至能够明确区分有活力组织和坏死组织后再采取干预措施；对于合并严重感染性休克的患者，当需要控制感染源时，采用对生理损伤最小的有效干预措施，如对脓肿进行经皮引流而不是外科引流；建立其他血管通路后，应立即去除那些可能成为严重感染或感染性休克感染源的血管辅助装置1。

严重感染的起始充分治疗

重症患者病情发展迅速，从感染、全身性感染、重症感染到感染性休克、多脏器功能障碍等不同阶段，病死率有明显不同。在早期筛查、感染灶的积极引流基础上，抗生素的正确及时使用也十分关键。起始不适当抗生素治疗是导致重症感染患者死亡的独立危险因素。不适当抗生素治疗包括不恰当抗生素治疗和延迟抗生素治疗，前者指选择抗生素的抗菌谱未覆盖临床分离菌，后者指抗生素应用时机延迟。

初始不恰当的抗生素治疗明显影响患者预后。临床调查显示肺炎患者中有24%～35%接受了不适当抗生素起始治疗，提示不适当抗生素起始治疗非常普遍2。一项纳入655例ICU感染患者的前瞻性队列研究中，起始不适当治疗患者的全因病死率显著高于起始适当治疗患者（52%对24%），感染相关性病死率亦显著高于后者（42%对18%）3。

抗生素应用时间延迟，重症感染患者预后差。从感染性休克的出现到第一次抗生素应用的时间间隔越长，患者病死率越高。临床研究发现抗生素每延迟使用1小时，感染性休克患者的存活率下降7.6%4（图2）。一项前瞻性研究显示，33例起始恰当抗生素治疗延迟的社区获得性肺炎（VAP）患者，院内病死率达69.7%5。多项观察性研究亦证实，严重感染和感染性休克患者生存率的改善与诊断后1小时内合理应用抗生素密切相关6。可见，无论是不恰当的抗生素治疗，还是抗生素治疗延迟，均可能明显影响重症感染患者预后。

图2 研究显示治疗每延迟1小时，患教师煞费苦心亡率增加7.6%

因此，无论是SSC指南，还是美国胸科学会（ATS）和美国感染病学会（IDSA）指南均强调早期、合理使用抗生素，不必等待细菌培养结果而贻误治疗时机。经验性抗生素的选择主要来自于医生对患者病情的严重程度，以及对引发感染的致病微生物本地区、本病房的流行病学特征和药物的组织浓度、毒性等进行综合的分析和判断。2012 SSC指南推荐：感染性休克患者应在1小时内静脉使用抗生素进行有效抗感染治疗（推荐级别 1B），不伴有休克的严重感染患者也应在确诊后1小时内静脉使用有效抗生素进行抗感染治疗（推荐级别 1C），初始经验性抗感染治疗应选用可以覆盖全部可能致病菌[细菌和（或）真菌或病毒]的一种或多种抗生素，且在高度怀疑的感染病灶内具有足够组织浓度（推荐级别 1B），并且在可疑感染部位有良好的组织穿透性的药物；另外，应每日进行抗生素治疗方案的评估，实施降阶梯治疗（推荐级别 1B）。随后（48～72小时）根据微生物学检查结果调整使用更有针对性的抗生素（图3）。对于有严重感染的初始临床表现，但无感染证据的患者，进行降钙素原或类似的生物标志物检测可有助于医生决定是否停止经验性抗菌治疗（推荐级别 2C）1。

图3 严重感染和感染性休克治疗策略

是否联合使用抗生素是初始经验治疗的难题。2012 SSC指南推荐对于合并粒细胞缺乏的严重感染患者应给予经验性抗生素联合治疗（推荐级别 2B）；难治性多重耐药（MDR）病原菌（如不动杆菌、假单胞菌）的严重感染患者应该给予经验性联合治疗（推荐级别 2B）；因严重感染导致呼衰与感染性休克者，针对铜绿假单胞菌感染建议应用具有对抗超广谱β-内酰胺酶（ESBL）活性的药物，并联合氨基糖甙类或氟喹诺酮类药物（推荐级别 2B）；肺炎球菌感染致感染性休克患者联合应用β-内酰胺酶抑制剂和大环内酯类药物（推荐级别 2B）；怀疑病毒引起的严重全身性感染或感染性休克患者尽早开始抗病毒治疗（推荐级别 2C）1。

经验性治疗的疗程

经验性治疗的疗程也备受关注。

经验性联合抗生素治疗不应超过3~5天；一旦得到明确病原菌和药敏结果，选用最恰当的单药治疗进行降阶梯治疗（推荐级别 2B）；抗生素疗程通常为7~10天；对于治疗后临床疗效不佳患者、感染源不能去除患者，或金黄色葡萄球菌血症、侵袭性真菌和病毒感染患者，以及免疫缺陷患者（包括粒缺患者）可适当延长疗程（推荐级别 2C）1（图3）。

降阶梯治疗是初始经验性治疗的重要策略

指南推荐应当每日评估抗生素治疗方案，以便实施降阶梯治疗，预防细菌耐药，降低毒性，并降低费用。降阶梯治疗的优势在于一旦怀疑存在严重感染，就应当尽快根据患者感染灶可能的致病菌及流行病学和药物的组织浓度等选用广谱抗生素，甚至需要联合用药。一旦获得病原学培养和细菌敏感性试验结果，就立即换用针对病原菌的窄谱抗生素，从而减轻经济负担、减少药物毒性、避免抗生素压力下诱导细菌耐药等。

多药耐药菌是严重感染面临的巨大难题

近年来，多药耐药菌的检出率逐年增高，其中包括产ESBL的大肠杆菌和克雷伯菌属、产头孢菌素酶（AmpC酶）肠杆菌属及泛耐药的肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌和不动杆菌等，抗生素治疗策略已经成为临床难题。

耐药菌的检出率增高与抗生素的不合理使用及非抗生素感控措施不足密切相关。大量研究显示耐药菌的检出率与患者的预后直接相关7，因此，加强医院、科室的抗生素管理、强化手卫生、感染灶积极引流等非抗生素感控措施是防治多药耐药菌感染的根本，而产ESBL和AmpC酶肠杆菌属及泛耐药的肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌和不动杆菌的抗生素选择是临床医生面临的巨大难题。

碳青霉烯在重症感染患者治疗中的地位

碳青霉烯类属于广谱抗生素，对多种革兰阴性和阳性菌、厌氧菌都有抗菌活性，对铜绿假单胞菌敏感性与其他药物相似，对鲍曼不动杆菌的耐药性低，对产ESBL的肺炎克雷伯菌体外抗菌效果最佳8，并且对95%临床分离的肠杆菌科细菌疗效优于头孢菌素类。中国卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）监测全国84所医院临床分离细菌耐药状况显示，碳青霉烯类仍是对肠杆菌科细菌抗菌作用最强的药物，敏感率超过98.0 %9（图4和图5）。抗生素应用情况分析显示，碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高10。然而随着临床常见致病菌的耐药情况不断变迁，使抗感染治疗面临重重困难。一方面着重研究耐药机制，另一方面探讨应对策略。在耐药菌的治疗中可能需要通过增加给药剂量、延长给药时间、增加给药间隔、联合用药来达到杀菌作用。指南推荐多药耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB）感染者可选用对不动杆菌属细菌具抗菌作用的碳青霉烯类同时联合应用舒巴坦制剂、氨基糖苷类或喹诺酮类药物。广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）则常需采用两药联合方案，甚至三药联合方案。对于病情危重的MDR铜绿假单胞菌感染患者，可选用碳青霉烯类联合应用氨基糖苷类或喹诺酮类药物。由此可见，碳青霉烯仍然是重症感染、感染性休克患者抗感染治疗的主要选择。

[6411001]

图4，2011年Mohnarin细菌耐药性监测G-菌菌种分布

图5，2011年Mohnarin细菌监测显示产ESBL大肠埃希菌对亚胺培南的敏感率高

■参考文献

1. Dellinger RP，Levy MM, Rhodes A，et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Crit Care Med 2013，41（2）：580-637

2. Watkins RR，Lemonovich TL. Diagnosis and management of community-acquired pneumonia in adults. Am Fam Physician 2011， 83（11）：1299-1306

3. Kollef MH，Sherman G, Ward S, et al. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999，115（2）：462-474

4. Kumar A，Roberts D，Wood KE，et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006，34（6）：1589-1596

5. Iregui M，Ward S，Sherman G，et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002，122（1）：262-268

6. Levy MM，Dellinger RP，Townsend SR，et al. The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Intensive Care Med 2010，36（2）：222-231

7. Song JH，Chung DR. Respiratory infections due to drug-resistant bacteria. Infect Dis Clin North Am 2010，24（3）：639-653

8. Papp-Wallace KM，Endimiani A，Taracila MA，et al. Carbapenems: past, present, and future. Antimicrob Agents Chemother 2011，55（11）：4943-60

9. 肖永红，王进，赵彩云，Mohnarin协作组. 2006-2007年Mohnarin细菌耐药监测. 中华医学感染学杂志 2008，18（8）：1051-1056

10. Masterton RG. The new treatment paradigm and the role of carbapenems. Int J Antimicrob Agents 2009，33（2）：105-110

（东南大学附属中大医院重症医学科黄英姿邱海波）