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【讨论】疫苗研发的新思路. [精华]

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楼主

丁香园准中级站友

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1楼

这个帖子发布于11年零16天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

最近在动物科学版块里,
提出了与此类似的一个问题,
现在免疫学版再次提出,
希望能与免疫学的各位(高手)共同讨论,达到共同学习进步之目的.
目前疫苗研究有那些方法,
以及目前可以用于疫苗研究的有哪些新的思路?
因为,本人相信,目前来说,
疫苗仍然是控制疾病,
尤其是传染性疾病,
最重要的手段之一.

但,似乎目前的疫苗研究并不想人们想象的那样容易.
请各位战友来聊聊自己的看法,和一些突发其想的主意,
说不定,你的想法就是一个崭新的思路.
如下具体问题是我关心的:
1.经典的免疫学理论指导目前的疫苗开发是不是仍然有效?是不是需要发展新的理论?
2.目前成熟的疫苗似乎大多数是全病原体疫苗, 部分病原体(能诱导产生有效免疫反应的部分)制疫苗的缺点是什么?
3.短时间大量生产疫苗的瓶颈问题是什么? 有什么方法或例子可以借鉴?

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2008-11-25 00:29 浏览 : 65277 回复 : 98

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freecell 编辑于 2008-12-17 15:17

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22楼

可以看出大家的思想很活跃，不过我觉得有几个指导思想上的偏差可能需要纠正：
1、经典免疫学理论非“古典”免疫学理论，更非“过时”免疫学理论，不必硬要揪出个所谓新理论来代替。即便有新理论的出现，也只可能是在原有的理论基础上的修正和补充，例如危险信号理论。而alishang同学所说的transfer 记忆细胞的想法也并未跳出“经典”免疫学（如果非要说“经典”）的理论范畴，实际上从过去到未来，免疫学理论都会是一个不断完善的连续的体系。
2、关于Universal Vaccine的问题，这和讨论研制包治百病的灵丹妙药一样可笑。病毒的种类千差万别，病毒的致病机理机理千差万别，甚至不同的人种和发病群体也存在差异，那么对付病毒的方法必然不同。这也是科研和医学的魅力所在。当然在一定范围内某一种类的疫苗是有一定的通用性的，比如DNA疫苗或活载体疫苗，有时候变换一下抗原就可以做为另外一种疫苗使用。但是这毕竟是有限制的，因为病毒和免疫系统的相互作用实在是太复杂了，甚至不仅仅是抗原抗体或细胞杀伤这么简单，还有很多相互调控因素在起作用。

在我看来，今后的疫苗研究很可能会“真正”向基础研究倾斜（因为“注重基础研究”已经叫嚣很多年了，但又有多少研究机构这样做了呢？特别是在中国），人们越来越深刻地认识到我们对病毒、免疫系统的作用方式和相互关系知道的实在是太少了。Merk的Ad5为载体的HIV疫苗的失败就是一个例子：千辛万苦研制的疫苗不但不起保护，居然还对病毒感染有增强作用！这简直就是对广大科研工作者的迎头痛击，也是当头棒喝！“别轻易追求你不了解的女人”这在疫苗研制中同样适用。

当然疫苗的研制还是要继续，但是短期（起码十年内）不会有大的进展。主要还是在免疫类型、抗原选择改造、载体（包括基因佐剂）改进、免疫途径和策略以及动物模型方面做一些零打碎敲的工作。在这里值得一提的是动物模型：HIV疫苗的研制之所以如此艰难，其中一个重要原因就是缺少合适的动物模型，不管是免疫重建小鼠、Shiv短尾猴还是FIV－猫，这些模型不能很好地模拟HIV－人的实际情况，疫苗可以轻易控制病毒在这些模型中的复制传播，而一到临床阶段，则溃不成军。所以动物模型方面如果能有突破将是非常了不起的成就。

随着认识的深入，病毒和机体的关系越来越象哲学问题，处处充满了辩证的思想：HIV的感染导致免疫抑制，但是不正常的免疫激活所引起的细胞凋亡才是免疫抑制的主要原因；DC细胞是呈递病毒抗原引起免疫的主力军，但也是携带HIV，以接触方式感染T细胞的病毒库和病毒感染的定位系统；T细胞的活化是杀死感染细胞的最有效方法，但是活化的T细胞却更利于病毒的复制和传播...... 病毒和机体之间处处存在着平衡点，而未来的疫苗则应该着眼于大局，对整个网络系统进行全局考虑，以免疫系统调控者的角色在这个天平上进行砝码的加减。这应该是应该是一种广义上的疫苗，也许称之为免疫调控系统会更合适。这条路毫无疑问很难也很远，甚至现在根本看不到可能的目的地。但是如果不向这个方向前进，我们永远只能在诸如细胞免疫好还是体液免疫好这类观点之间左右乱窜，而最后一片茫然。

2008-12-07 14:06

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• 丁香早知道 - 12.5 | 科主任介绍我去相亲，遇到了个同专业的医生

BMSLJIAN

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2楼

谢谢楼主提出的很好的话题：
个人谈几点看法：
１，免疫和疫苗：牛痘接种的成功，琴纳叩开现代免疫学大门．疫苗和免疫之关系，个人来说：首先，疫苗研究丰富了免疫学理论的内容，推前一点，牛痘接种（当然当时他它还没有疫苗这个名字）的成功，促使科学家去挖掘这其中潜在的奥秘，慢慢地他们找到了证明它至所以成功的理由，＂免疫＂一词也由此诞生．免疫学也开始了它飞速发展的历程，今天来言，疫苗研究中的种种现象在进一步阐明我们经典免疫学的原理同时也极大丰富了经典免疫学的知识（登革热和蓝耳病的C-ADE，DNA疫苗的交叉提呈等等）另外也对经典免疫学产生了很多挑战．这些无疑对促进免疫学的发展起到了极大的作用，其次：免疫学理论更为疫苗的研制提供了理论基础．从免疫学的角度来说，一种有效的疫苗应该能够激发机体广泛的免疫应答，体液免疫和细胞免疫，全身免疫和黏膜免疫，这一点也一直是我们疫苗研究者努力的方向（当然个人觉得在细胞和体液免疫两手都要抓的情况下，还必须要有一个偏向的问题，Th1 or Th2　or Treg?，或许只能看是什么病原体或者什么疾病了，呵呵）．特别值得一提的是随着免疫学的发展和人们在疾病压力下的努力,一些新兴疫苗开始出现,疫苗的责任也不只在防病,已经开始延伸到治病,甚至防治兼具的效果,一些针对慢性感染,恶性肿瘤,自身免疫性疾病的治疗性疫苗.已经进入临床实验阶段.疫苗强大功能的理论来源永远源自丰富的免疫知识

２，虽然各种新型疫苗（多肽疫苗，载体疫苗，DNA疫苗等）在理论研究或者实验室水平上都显示出了很好的效用，但是有一点可以看出目前应用中的疫苗还是主要停留在一代疫苗和二代疫苗，可以说明两个问题：其一，新型疫苗的应用还存在瓶颈（比如多肽疫苗的低免疫原性和规模化生产问题，载体疫苗的抗载体免疫，以及DNA疫苗在人体内的低表达和安全性问题等等）这些问题则需要在长期的跟踪检测中才会慢慢发现并慢慢得以解决．其二，相对与以前来说，在＂以人为本＂社会理念下，安全性问题显的比以前更为重要，疫苗的审批把关严度也接近苛刻．当然这也是件好事了，但是从某种程度上还是限制了疫苗的设计和研发．其三，与传染病的抗争是人类生存的一个永恒主题，在人类免疫系统尤其是在各种疫苗激发的进入全面备战状态的免疫系统的选择压力下，各种病原体更是获得了各种迷惑机体免疫系统的面具，这也进一步加大的疫苗研究的步伐，尽管各种所谓的广谱或者超级疫苗也时时涌现，个人觉得任何广谱或者超级疫苗的作用都只是暂时的．疫苗开发之路还很远．

３，疫苗的短、平、快生产和规模化问题：诚然各种先进设备的引进给疫苗的规模化和产业化带来了很多便利，但是当前疫苗的规模化生产问题确实是很多疫苗（重组疫苗，病毒类疫苗等）的一大阻碍，比较突出的则是动物细胞（杂交瘤细胞、CHO细胞、昆虫细胞等）大规模培养技术．近年各种生物反应器的应用为细胞的大规模培养提供了很好的平台，但是其中的各种反应条件和技术工艺很需要我们去进一步摸索改进并优化．

只是个人一家之见，希望更多的朋友加入讨论之中！

2008-11-25 19:00

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• 2020年护士执业资格考试考生须知

wolfman8403

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9楼

针对楼主提出的问题，我在这里以我的亲身感受描述一下。
我从事疫苗研发时间补偿，而且是在国内公司工作，国内现在疫苗研发甚至扯远一点，在疫苗大规模制造上的瓶颈我觉得在如下几个方面：
1，生产技术落后。国内现在大多数还处在转瓶生产的规模上，占地面积大，投入多，加上国内对转瓶工艺的审批更加的苛刻，因此，从生产技术上来说，还要解决很大的问题。现在看来，走生物反应器道路和细胞工厂道路比较可行，但仅仅局限于少量可传代细胞，比如二倍体和Vero细胞。昆虫细胞的应用还比较少。
2，回收率和疫苗质量的问题。研究疫苗，就不得不考虑一个纯度问题，打在人身上的，纯度自然要高，某些疫苗还要求DNA含量达标。纯化工艺的复杂对提高疫苗质量是有好处的，但是对于回收率来说，越复杂的工艺就越不可取，两者是个矛盾。如何解决回收率和疫苗纯度的问题，也是值得研究疫苗的人员进行探索的。
3，控制生产成本。我在工作中发现，某些细胞，比二倍体，其实是比较好培养的，前提是要有大量国外试剂的投入。这是一个不小的开支。目前我们研究的病毒疫苗，前期投入就达到了20W，还没有做临床。因此，如何节约成本，是研究疫苗的必须要考虑的一个问题。
以上是我在实际工作中遇到的困难，我想，把这些解决好了，疫苗研究也就有价值了。毕竟在现在的社会，疫苗是一种商品，而不是福利品。

2008-11-29 09:40

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